AIEOP-BFM ALL 2009

Die ALL ist die häufigste maligne Erkrankung des Kindesalters. Die systematische Prüfung von Behandlungskonzepten für diese Erkrankung im Rahmen multizentrischer Therapie¬optimierungsstudien hat über die letzten Jahrzehnte nicht nur zu einer eindrucksvollen Verbesserung der Prognose dieser Erkrankung geführt, sondern auch bereits eine stufenweise Entschärfung bestimmter Therapiemodalitäten und damit eine Reduktion der Toxizität eingeleitet. Mittlerweile können ereignisfreie Überlebens-wahrscheinlichkeiten von ca. 80% erreicht werden. Die Therapiestudien haben zugleich dank der sorgfältigen und umfassenden Diagnostik die Heterogenität der ALL hinsichtlich Biologie und klinischem Ansprechen demonstriert. Daraus leitete sich die Identifizierung von Prognosefaktoren ab, die für die Weiterentwicklung einer individuell risikoadaptierten Therapie unverzichtbar geworden sind.

Studienfragen
Primäre Studienfragen

Die primären Studienfragen beziehen sich auf die drei randomisierten Fragestellungen:

1. Kann bei Patienten mit Vorläufer-B-ALL ohne Hochrisikokriterien und (1) TEL/AML1-positiver ALL und/oder (2) FCM-MRD an Tag 15 von <0,1% die Daunorubicin-Dosis in Protokoll IA um 50% reduziert werden, um die kritische Toxizität in Protokoll IA (lebensbedrohliche Ereignisse, therapieassoziierte Mortalität) zu senken, ohne daß es zu einer Zunahme von Rezidiven kommt?

2. Kann das Therapieergebnis von Patienten mit Vorläufer-B-ALL der mittleren Risikogruppe durch den Einsatz einer 20-wöchigen Phase mit PEG-Asparaginase in der Reintensivierung verbessert werden?

3. Kann das Therapieergebnis von Patienten der Hochrisikogruppe durch den Einsatz einer um 24 Tage verlängerten Asparaginasephase in Protokoll I (Induktion/Konsolidierung) verbessert werden?

Sekundäre Studienfragen

1. Können die Therapieergebnisse im Vergleich zur Vorläuferstudie AIEOP-BFM ALL 2000 verbessert werden, indem die verschiedenen Subgruppen mit den Therapiearmen behandelt werden, die in den randomisierten Fragestellungen der genannten Studie das jeweils beste Ergebnis erbracht haben?

2. Kann bei Patienten mit T-ALL ohne Hochrisikokriterien und <100.000/µl Leukozyten bei Diagnose sowie bei Patienten mit pB-ALL und Prednison-Poor-Response ohne weitere Hochrisikokriterien auf die präventive Schädelbestrahlung ohne Einbußen im Therapieergebnis verzichtet werden?

3. Kann bei Patienten mit „MRD-Non-Response“ (Höchstrisikopatienten) durch die Verabreichung des alternativen Therapieelementes DNX-FLA die MRD-Last weiter reduziert und das Überleben der Patienten verbessert werden? (Hier können bei neuer Datenlage zu einem späteren Zeitpunkt weitere neu verfügbar Therapieelemente einer Prüfung zugeführt werden).

4. Kann in der Gruppe der Standardrisikopatienten, identifiziert über mindestens zwei oder, falls nicht verfügbar, einen sensitiven MRD-Marker dasselbe Therapieergebnis erreicht werden, wie in der Studie AIEOP-BFM ALL 2000 (Therapiearm mit Protokoll II)?

5. Korreliert das durchflußzytometrisch erfaßte MRD-Ergebnis an Tag 15 mit den Ergebnissen der PCR-MRD Untersuchung hinsichtlich prognostischer Subgruppen?

6. Sind bei Patienten, die an den randomisierten Fragestellungen mit Einsatz von Asparaginase teilnehmen, die erreichten Asparaginase-Aktivitäten und die Entwicklung Asparaginase-spezifischer Antikörper mit dem Auftreten allergischer Reaktionen assoziiert und haben sie einen Einfluß auf das Therapieergebnis?

Die Studie ist international, prospektiv, kontrolliert, randomisiert und multizentrisch angelegt und wird neben Deutschland in Australien, Israel, Italien, Österreich, Schweiz und Tschechien durchgeführt. Aus Deutschland nehmen über 50 Kliniken an der Studie teil.

Basis der Risiskostratifizierung:
Aufbauend auf den Analysen der kooperativen Vorgängerstudie AIEOP-BFM ALL 2000 (Italien, Deutschland, Österreich, Schweiz) werden die Patienten anhand von Immunphänotyp, molekularen/chromosomalen Aberrationen und dem Ansprechen auf die Chemotherapie in verschiedene Risikogruppen stratifiziert. Das Ansprechen auf die Therapie wird sowohl zytomorphologisch (im peripheren Blut am Tag 8 der Steroid-Vorphase [„Prednison-Response“] und im Knochenmark am Tag 33 [am Ende der Induktion]) als auch über zwei verschiedene Methoden zur Analyse von minimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) bestimmt. Die durchflußzytometrische Bestimmung von MRD (FCM-MRD) kommt früh in der Induktionsbehandlung (Tag 15) zum Einsatz. Die Ergebnisse werden für die Stratifizierung in die Hochrisiko(HR)-Gruppe herangezogen und in bestimmten Subgruppen außerdem für die Stratifizierung zur randomisierten Reduktion der Anthrazykline in der Induktionsbehandlung (Randomisierung R1). Die weitere Stratifizierung erfolgt auf der Basis des molekulargenetischen Nachweises von MRD über die Quantifizierung leukämiespezifischer T-Zellrezeptor- und Ig-Genrearrangements (PCR-MRD) am Ende der Induktion (Tag 33) und zur Woche 12.

Risikogruppen

T/non-HR: T-ALL, keine Hochrisiko (HR) Kriterien (siehe unten)

pB / Non HR:pB-ALL, keine HR Kriterien (siehe unten):

       Standardrisiko (SR): PCR-MRD-SR (PCR-MRD
       negativ am Tag 33 und zur Woche 12) oder, falls
       kein PCR-MRD-Ergebnis verfügbar,
       FCM-MRD d15 < 0.1%

       Mittleres Risiko (MR): kein SR, kein HR

       Hochrisiko (HR): eines oder mehrere der folgenden Kriterien: Prednison Poor-Response (>= 1000 Blasten/µl im peripheren Blut nach der Prednison-Vorphase), FCM-MRD im Knochenmark am Tag 15 >= 10%, keine Remission am Tag 33, Positivität für MLL/AF4 oder t(4;11), Hypodiploidie (< 45 Chromosomen), PCR-MRD-HR (PCR-MRD >10^-3 zur Woche 12, PCR-MRD-MR Slow Early Response bei pB-ALL (PCR-MRD >10^-3 an Tag 33 und 10^-4/10^-5 zur Woche 12).

• Neudiagnose einer akuten lymphoblastischen Leukämie
• Alter ≥ 1 Jahr (> 365 Tage) und < 18 Jahre (bis 17 Jahre und 365 Tage)
• Keine Ph+ (BCR/ABL oder t(9;22)-positive) ALL (EsPhALL-Studie)
• Keine Schwangerschaft oder Stillzeit
• Keine Teilnahme an anderen klinischen Studien (außer bewilligte Begleitstudien)

• Vorbehandlung mit einer Chemotherapie
• Vorbehandlung mit Steroiden mit ≥ 1 mg/kg/d für länger als zwei Wochen innerhalb des letzten Monats vor Erstdiagnose
• Therapiebeginn nach einem anderen Protokoll
• Begleiterkrankungen, die keine protokollgerechte Therapie zulassen
• ALL als Sekundärmalignom