Острые лимфолейкозы (ОЛЛ): краткая информация

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) - это рак кроветворной системы. В этом тексте Вы получите важную информацию о болезни, о её формах, как часто ею заболевают дети и почему, какие бывают симптомы, как ставят диагноз, как лечат детей и какие у них шансы вылечиться от этой формы рака.

автор: Dipl. Biol. Maria Yiallouros, erstellt am: 2010/02/04, редактор: Dr. Natalie Kharina-Welke, Разрешение к печати: Prof. Dr. med. Günter Henze, Переводчик: Dr. Maria Schneider, Последнее изменение: 2015/05/14 doi:10.1591/poh.patinfo.all.kurz

Что такое острый лимфобластный лейкоз?

Острый лимфобластный лейкоз (далее в сокращении ОЛЛ), его также называют острый лимфолейкоз - это злокачественная болезнь кроветворной системы. Она начинается в костном мозге. Наш костный мозг - это "фабрика" разных клеток крови, а заболев, она начинает "выпускать" огромное количество незрелых белых кровяных телец (лейкоцитов).

Когда человек не болен, то все клетки крови вырастают и обновляются очень гармонично. Они постепенно созревают. Но если ребёнок заболевает острым лимфобластным лейкозом, ОЛЛ, то ломается весь процесс созревания. Белые кровяные тельца вдруг перестают созревать и больше не становятся полноценными рабочими клетками. Вместо этого они начинают быстро и бесконтрольно делиться. Работа системы кроветворения всё больше даёт сбои: больные клетки вытесняют здоровые и занимают их место в костном мозге. У заболевшего ребёнка начинает не хватать здоровых белых клеток крови (лейкоцитов), красных клеток крови (эритроцитов) и кровяных пластинок (тромбоцитов).

Поэтому у детей может появиться малокровие (анемия), у них начинаются инфекционные осложнения (инфекция) и частые кровотечения. Острые лимфолейкозы никогда не остаются в том месте организма, в котором они начали расти. Из костного мозга они уходят в кровь, в лимфатические ткани (лимфатическая система) и во все другие органы. Поэтому нарушается работа всей системы органов, то есть всего организма. Именно по этой причине ОЛЛ, как и остальные лейкозы, называют системной злокачественной болезнью.

ОЛЛ протекает очень быстро. Если лейкоз не лечить, то опухолевые клетки до такой степени расходятся по всему телу, что органы человека перестают нормально работать. Начинаются новые тяжёлые заболевания и смерть наступает через несколько месяцев.

Как часто встречаются ОЛЛ у детей?

Острые лимфолейкозы (ОЛЛ) – самая распространённая форма лейкоза у детей и подростков, почти 80%. Если говорить о всей детской онкологии, то острые лимфобластные лейкозы составляют почти одну треть.

В Германии острым лимфобластным лейкозом ежегодно заболевает около 500 детей и подростков в возрасте от 0 до 14 лет (данные Детского Ракового Регистра, г. Майнц). А общее количество заболевших в возрасте до полных 18 лет ежегодно составляет от 550 до 600 человек. Этот вид рака встречается у людей разного возраста, в том числе и у взрослых. Но чаще всего болеют дети от одного года до пяти лет, а мальчики – немного чаще, чем девочки.

Какие бывают формы ОЛЛ?

Когда ребёнок заболевает ОЛЛ, то это значит, что в организме произошла мутация (злокачественное изменение) незрелых клеток-предшественников лимфоцитов. Клетки-родоначальники могут поломаться (мутировать) абсолютно на любой ступени своего созревания. Поэтому поломаться могут не только любые подгруппы лимфоцитов, но сбой может произойти и в любой начальный этап роста клетки. Именно по этой причине существует много разных форм ОЛЛ. Например, все так называемые формы В-ОЛЛ говорят о том, что сломались клетки-предшественники В-лимфоцитов. А все так называемые Т-ОЛЛ начались из заболевших клеток-предшественников Т-лимфоцитов. Если мутация произошла на самом раннем этапе созревания клетки, то в названии формы болезни обязательно есть приставка "пре". Различают следующие подтипы ОЛЛ:

  • пре-пре-B-клеточный ОЛЛ (сегодня его называют, как правило, В-I или про-B-клеточный ОЛЛ, или нуль-клеточный ОЛЛ)
  • B-II ОЛЛ (или "обычного" типа)
  • пре-B-клеточный (B-III) ОЛЛ
  • зрелоклеточный (B-IV) ОЛЛ
  • про- и пре- Т-клеточный ОЛЛ
  • кортикальный Т-клеточный ОЛЛ
  • зрелый T-клеточный ОЛЛ

Важно знать, что бывают разные формы или подварианты ОЛЛ. И иногда они могут сильно отличаться друг от друга: болезнь протекает не одинаково, шансы вылечиться тоже разные. Когда врачи выбирают тактику лечения, они обязательно учитывают эти различия.

Почему дети заболевают ОЛЛ?

Никто точно не знает, почему дети заболевают острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ). Известно, что болезнь начинается, когда злокачественно изменяются клетки–предшественники лимфоцитов. Одновременно начинает мутировать генетика клетки. Но почему вообще начинаются генетические (генетический) изменения, неизвестно. И почему с этими изменениями одни дети заболевают, а другие - нет, тоже неизвестно. Например, есть определённая генная мутация, которая часто встречается у детей, заболевших ОЛЛ. Эта мутация уже есть в организме новорождённого ребёнка. Но ребёнок заболевает не сразу, а только годы спустя. Иногда ребёнок с этой генной мутацией вообще не заболевает ОЛЛ. Это говорит о том, что у болезни есть не только генетическая предрасположенность, но и другие факторы риска. По всей вероятности дети заболевают ОЛЛ, когда одновременно встречаются несколько факторов риска.

Известно, что риск заболеть ОЛЛ выше у детей с определёнными врождёнными или приобретёнными иммунодефицитами [дефекты иммунитета]. Или если у ребёнка есть хромосомные нарушения (например, синдром Дауна или анемия Фанкони). Воздействие радиации (радиация) и рентгеновское излучение, некоторые химические вещества и медикаменты, а также определённые вирусы могут провоцировать возникновение острого лимфолейкоза. Однако, у большинства детей так и не удаётся определить точную причину болезни.

Какие бывают симптомы болезни?

У ребёнка, который заболел ОЛЛ, за короткое время появляются разные симптомы болезни. Обычно это происходит всего за несколько недель. Причина в том, что опухолевые клетки начинают расходиться в костный мозг и в другие органы. А когда лейкозные клетки продолжают делиться в костном мозге и не встречают никаких препятствий, то они не дают расти нормальным клетам крови.

Поэтому у детей и подростков с ОЛЛ сначала появляются общие симптомы болезненного состояния. Они вялые, бледные (анемия) и не хотят играть. Это объясняется тем, что у ребёнка начинает не хватать красных кровяных телец. А именно эритроциты отвечают за транспортировку кислорода по всему организму.

Когда в организме перестаёт хватать здоровых белых кровяных телец (например, лимфоцитов и гранулоцитов), то иммунитет ослабевает. Ребёнок начинает часто подхватывать инфекции (инфекция) с высокой температурой. А если больше не хватает тромбоцитов, которые в организме отвечают за быстрое свёртывание крови, то у ребёнка могут высыпать как бы точечные кровоизлияния на коже и кровоточить слизистые оболочки.

Чем больше вырастает лейкозных клеток, то меняется не только клинический анализ крови. Дети начинают жаловаться на боли в разных органах. У них могут болеть кости, когда опухолевые клетки попадают в костные полости и заполняют костный мозг. Обычно это кости рук и ног. Они могут болеть так сильно, что маленькие дети вообще перестают ходить и просятся на руки.

Опухолевые клетки могут попасть в печень, в селезёнку и в лимфатические узлы. Тогда эти органы отекают и дети могут жаловаться, например, на боли в животе. По большому счёту ни один органов в организме не защищён от лейкозных клеток. Они могут проникнуть и в мозговые оболочки, тогда у заболевшего ребёнка могут появиться головные боли, паралич лицевого нерва, нарушение зрения, и/или рвота.

У детей симптомы болезни бывают самыми разными и проявляются они тоже по-разному. Важно понимать, что один или даже несколько симптомов не обязательно говорят о том, что ребёнок заболел лейкозом. Многие из них появляются при сравнительно безобидных болезнях, не имеющих отношения к лейкозу. Но если у ребёнка появляются какие-то боли, мы рекомендуем как можно скорее обратиться к врачу, чтобы определить точный диагноз. И если подозрение на острый лейкоз действительно подтверждается, нужно начинать срочно лечить болезнь.

Как диагностируются острые лимфолейкозы?

Если после наружного осмотра [наружный осмотр] ребёнка и в истории болезни (анамнез) у педиатра есть подозрение на острый лейкоз, врач выдаёт направление на развёрнутый анализ крови. Если в анализе крови [гемограмма] есть определённые отклонения и подозрение на лейкоз увеличивается, то для окончательного диагноза необходимо сделать анализ клеток костного мозга [костномозговая пункция]. Поэтому для дальнейшего обследования врач даёт направление в больницу, которая специализируется на болезнях крови и других злокачественных заболеваниях у детей и подростков (клиника детской онкологии и гематологии).

По анализу крови и костного мозга можно точно узнать, заболел ли ребёнок лейкозом, и если да – то каким его видом. Полученный материал исследуют под микроскопом: цитоморфологический, иммунологический и генетический анализ дают точный диагноз, каким видом лейкемии заболел ребёнок (это острый лимфобластный лейкоз или острый миелобластный лейкоз). Также он даёт ответ на вопрос, каким конкретным подтипом лейкоза болен ребёнок. Это важно знать, чтобы точно спланировать тактику лечения. Как показывает практика лечения болезни, различные типы и подварианты лейкоза отличаются на клеточном и молекулярном [молекулярный] уровне. Болезнь протекает по разному, также у разных форм лейкоза разные шансы на выздоровление (прогноз) и эффективность лечения.

Анализ распространения болезни в организме: Как только поставлен диагноз ОЛЛ, для плана лечения необходимо выяснить, успели опухолевые клетки проникнуть в другие органы, кроме костного мозга, например, в головной мозг, в печень, в селезёнку, в лимфатические узлы или в кости. Более точную информацию дают такие методы диагностики по снимкам как ультразвуковое исследование (УЗИ), рентгеновское, магнитно-резонансная и компьютерная томография, сцинтиграфия костей скелета. Чтобы узнать, поразила болезнь центральную нервную систему или нет, на анализ берут пробу спинномозговой жидкости (люмбальная пункция). Её исследуют, если ли в ней лейкозные клетки.

Исследования и анализы до курса лечения: Перед лечением у ребёнка проверяют, как работает сердце (электрокардиограмма, ЭКГ и эхокардиограмма, ЭхоКГ) и головной мозг (электроэнцефалограмма, ЭЭГ). Комплексные лабораторные исследования помогают проверить общее состояние ребёнка, как лейкоз повлиял на работу каких-либо органов (например, почек или печени), есть ли нарушение обмена веществ. Результаты анализов обязательно учитываются до лечения или во время лечения, если произошли какие-то изменения. Для возможно необходимых переливаний крови (переливание крови) устанавливают группу крови (группа крови) пациента.

Полезно знать: Не каждому ребёнку делают все перечисленные анализы и исследования. И наоборот, кому-то могут назначить дополнительные анализы и исследования, которые мы не назвали. Спросите у лечащего врача и у специалистов, которые ведут Вашего ребёнка, какие конкретно обследования ему будут делать, и почему они необходимы.

Как лечат острые лимфолейкозы?

Если у врача есть только подозрение, что у заболевшего ребёнка острый лимфолейкоз (ОЛЛ), или если предварительный диагноз подтверждается, ребёнка срочно направляют в детскую онкологическую клинику. Только там работают узкие специалисты по раковым заболеваниям у детей (онкологи, гематологи, медсёстры), которые знают современные протоколы лечения. Кроме того врачи специализированных отделений работают вместе с врачами других специальностей в единых рабочих группах, которые составляют для каждого пациента индивидуальный план лечения.

Какие бывают методы лечения?

  • Центральное место в лечении острого лимфолейкоза (ОЛЛ) занимает химиотерапия. Химиотерапия - это лечение медикаментами (цитостатики), которые блокируют рост клеток. Так как одного препарата недостаточно, чтобы убить все лейкозные клетки, используют комбинации цитостатиков (полихимиотерапия). Такой метод позволяет добиться максимального эффекта в уничтожении раковых клеток.
  • Некоторым детям назначают не только химиотерапию [химиотерапия], но и лучевую терапию. То есть у них дополнительно облучается центральная нервная система (облучение головы).
  • В некоторых случаях назначается высокодозная химиотерапия и сразу после неё делают трансплантацию стволовых клеток.

Цель лечения – по возможности полностью убить все лейкемические клетки в организме. Тогда костный мозг снова сможет работать как кроветворный орган.
Насколько интенсивным должен быть курс химиотерапии, как долго он длится, нужно ли проводить облучение, или необходима трансплантация стволовых клеток, какой прогноз у болезни (то есть как болезнь будет протекать и какие шансы выздороветь)? Ответы на эти вопросы зависят от того, какой конкретно подтип ОЛЛ нашли у ребёнка, насколько болезнь успела разойтись по организму к моменту её диагноза, и как лейкоз реагирует на лечение.

Необходимое замечание (зрелоклеточный ОЛЛ): Зрелоклеточную В-форму ОЛЛ лечат иначе, чем все остальные подтипы острого лимфобластного лейкоза. Детей с этой формой болезни лечат по программе терапии для неходжкинской лимфомы из зрелых В-клеток (неходжкинские лимфомы). Поэтому эта информация об этапах лечения к ним не относится. О том, как лечат неходжкинскую лимфому, Вы можете прочитать здесь.

Как проходит лечение?

Курс химиотерапии у детей с ОЛЛ принципиально состоит из нескольких терапевтических блоков. Разные этапы терапии длятся разное время, в них используются разные комбинации медикаментов, у них разная интенсивность курса химиотерапии и у каждого этапа есть своя цель лечения.

Для каждой фазы лечения есть свой план терапии. Его также называют протокол. По какому конкретно протоколу будут лечить ребёнка, зависит от того, к какой группе риска он относится. Для каждой группы риска есть своя тактика лечения. Обычно, чем выше риск рецидива (то есть выше риск, что болезнь может вернуться), тем более интенсивным будет лечение.

Если ребёнку не нужна трансплантация костного мозга, или у него во время лечения не было рецидива, то полный курс лечения длится около двух лет. Он состоит из одного интенсивного этапа терапии, когда ребёнок должен несколько раз ложиться в больницу (по времени это занимает примерно около полугода). И другого большого этапа терапии, не такого интенсивного, более умеренного. Ребёнок может лечиться амбулаторно (продолжается в общей сложности примерно полтора года).

В лечебный план входят:

  1. Подготовительное лечение или профаза (циторедуктивный предварительный этап): на этом этапе идёт подготовка к лечению. Он состоит из короткого курса химиотерапии [химиотерапия] (не дольше недели), в котором используется один или два препарата. Цель профазы: т.к. в организме огромное количество лейкозных клеток, то их сначала надо сокращать постепенно и очень осторожно для организма. Это очень важно, так как при разрушении лейкозных клеток из них в организм выбрасываются определённые продукты обмена веществ. И если они накапливаются в большом количестве, то наносят вред организму, прежде всего нарушается работа почек (так называемый синдром лизиса опухоли).
  2. Индукция: это этап интенсивной химиотерапии, когда используется несколько препаратов. Его цель - уничтожить за короткое время максимально возможное число лейкозных клеток. Врачи называют это "достичь ремиссии" (ремиссия). Лечение длится приблизительно от пяти до восьми недель.
  3. Консолидация и интенсивная терапия: на этом этапе лечение длится несколько месяцев (примерно от 2 до 4). Его цель – с помощью новых комбинаций препаратов продолжать уничтожать лейкозные клетки и тем самым ремиссия как бы закрепляется. Важным элементом лечения на этом этапе является профилактика поражения центральной нервной системы (медики называют его "превентивное лечение"). Обычно препараты вводят непосредственно в спинномозговой канал (интратекально). Некоторым детям дополнительно назначают облучение головного мозга (например, если нашли лейкозные клетки в центральной нервной системе, ЦНС). Этот вид лечения должен помешать лейкозным клеткам попасть в головной и в спинной мозг, или, что бывает чаще, чтобы они не расходились дальше по организму.
  4. Реиндукция: этот этап интенсивной терапии похож на лечение в период индукции. То есть ребёнок получает разные комбинации цитостатиков высокой дозировке. Цель - окончательно разрушить все лейкозные клетки и максимально снизить риск возврата болезни (рецидив). Реиндукция может длиться и несколько недель, и несколько месяцев. Правда, интенсивное лечение чередуется с паузами в химиотерапии.
  5. Поддерживающее лечение или длительная терапия: особенность лечения заключается в том, что оно проводится длительно и непрерывно. Его цель - уничтожить последние лейкозные клетки, кторые смогли выжить даже после интенсивной терапии. На этом этапе назначают невысокие дозы химиопрепаратов. Ребёнка лечат в основном амбулаторно. И если его состояние здоровья позволяет, он может ходить в школу или в садик. Длительную терапию делают до тех пор, пока общий срок лечения не составит 2 года от начала химиотерапии.

По каким протоколам лечат детей?

В Германии почти всех детей и подростков с ОЛЛ лечат по плану/по программам, которые называются исследования оптимизации терапии. Это клинические исследования, они контролируются. Их цель – лечить пациентов по последним разработкам и одновременно повышать эффективность лечения.

Ниже мы перечисляем протоколы, по которым сегодня лечат в Германии детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом. Как правило, эти исследования проводятся с международным участием. Первые два проткола разработаны для одной и той же группы пациентов (дети от одного года до 18 лет, первичные пациенты с диагнозом ОЛЛ). Клиника, в которой лечится ребёнок, сама выбирает, по какому из протоколов она работает. Обращаем внимание, что детей со зрелоклеточной В-формой ОЛЛ лечат по другому протоколу, а именно протокол для пациентов со зрелой В-клеточной неходжкинской лимфомой (неходжкинские лимфомы).

  • AIEOP-BFM ALL 2009: международное мультицентровое исследование оптимизации терапии по лечению ОЛЛ у детей и подростков от 1 года до 18 лет. В исследовании принимают участие многочисленные детские клиники Германии, а также Австрии, Швейцарии, Италии, Чешской Республики, Израиля и Австралии. Центральная немецкая исследовательская группа находится в Университетской клинике города Киля земли Шлезвиг-Гольштейн, руководитель исследования – профессор, доктор медицины М. Шраппе. Исследование по протоколу AIEOP-BFM ALL 2009 является продолжением исследования ALL-BFM 2000, которое завершилось в 2010 году.
  • COALL-08-09 (COALL – сокращение от Cooperative ALL-Studie, т.е. кооперативное исследование ОЛЛ): мультицентровое исследование оптимизации терапии Германского Общества Детских Гематологов и Онкологов (Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, GPOH) для лечения ОЛЛ у детей и подростков от 1 года до 18 лет, оно началось 1 октября 2010 г. В исследовании принимают участие многочисленные детские клиники во всей Германии. Руководит исследованием профессор, доктор медицины М. Хорстманн в Университетской клинике Гамбурга.
  • INTERFANT-06, международное мультицентровое исследование по лечению младенцев первого года жизни с острым лимфолейкозом или бифенотипическим лейкозом (подгруппа ОЛЛ). Центральная немецкая исследовательская группа находится в Университетской клинике города Киля земли Шлезвиг-Гольштейн, руководитель исследования – профессор, доктор медицины М. Шраппе.
  • EsPhALL, международное исследование по лечению пациентов с ОЛЛ, осложнённым филадельфийской хромосомой, которые лечатся по протоколам BFM, COALL или INTERFANT (руководитель исследования – профессор, доктор медицины М. Шраппе, Университетская клиника города Киля земли Шлезвиг-Гольштейн).
  • Регистр ALL-SZT BFM 2003, работает как промежуточный накопитель данных после завершения мультицентрового исследования ALL-SZT BFM 2003 для пациентов с ОЛЛ и показаниями к аллогенной трансплантации стволовых клеток [аллогенная трансплантация стволовых клеток]. Эти пациенты регистрируются в нём до открытия следующего исследования. Детей лечат по рекомендациям, разработанным в предыдущем протоколе. Центральная исследовательская группа находится в детском госпитале Св. Анны в Вене под руководством доцента Кристины Петерс.
  • ALL-REZ BFM 2002 (завершено), это значит, что с начала 2012 г. мультицентровое исследование оптимизации терапии для лечения детей и подростков с рецидивом ОЛЛ больше не принимает новых пациентов. Планируется новое исследование и регистр. Пока новое исследование не открыто, детей лечат по рекомендациям завершённого исследования. Центральная исследовательская группа находится в клинике Шарите в Берлине, в отделении детской онкологии и гематологии (руководитель исследования – профессор, доктор медицины Гюнтер Хенце, координатор исследования – доктор Аренд фон Штакельберг).

Главная цель всех протоколов – повышать эффективность лечения детей с диагнозом ОЛЛ. Одновременно они стремятся снижать осложнения и побочные эффекты во время лечения. Исследования, которые сопровождают этап интенсивной терапии, помогают накапливать опыт и приобретать новые знания о болезни. Учитывая эту информацию, специалисты разрабатывают новые программы лечения.

Какие шансы излечиться от ОЛЛ?

Методы лечения достигли за последние три десятилетия большого прогресса и сильно выросли шансы ребёнка на полное выздоровление. Современные методы диагностики и стандартизированные протоколы комбинированной химиотерапии привели к тому, что сегодня выздоравливает около 90 % детей и подростков, заболевших ОЛЛ. Если ребёнок прожил после лечения 5 лет без рецидивов, он считается здоровым (пятилетняя безрецидивная выживаемость).

Но если у ребёнка неблагоприятный прогноз: например, когда болезнь плохо отвечает на лечение, или у ребёнка подвид ОЛЛ, который тяжело лечится, или у него был на момент диагноза высокий уровень лейкоцитов, то шансы на выздоровление значительно меньше 90 %. Даже если его лечат более интенсивно.

В Германии у 90 детей и подростков из 550-600, которые впервые заболели острым лимфолейкозом, болезнь возвращается. То есть рецидив происходит у каждого седьмого ребёнка. Обычно рецидив бывает в первые два-три года после постановки диагноза, очень редко - после пяти лет. Шансы на выздоровление после рецидива гораздо ниже. Хотя у некоторых больных повторное лечение даёт хороший результат. Пятилетняя выживаемость у детей, повторно заболевших ОЛЛ, сегодня составляет примерно 35-40 %. Современные исследования оптимизации терапии работают над тем, чтобы повысить их шансы на выздоровление.

Необходимое замечание: названные проценты выздоровевших являются статистическими показателями. Они точно и достоверно описывают лишь совокупность заболевших острым лейкозом. Статистика не может предсказать, выздоровеет конкретный ребёнок, или нет. Лейкозы даже при самых благоприятных или неблагоприятных условиях могут протекать абсолютно непредсказуемо.

Список использованной литературы

  1. Escherich G, Horstmann MA, Zimmermann M, Janka-Schaub GE, COALL study group: Cooperative study group for childhood acute lymphoblastic leukaemia (COALL): long-term results of trials 82,85,89,92 and 97. Leukemia : 2010, 24: 298 [PMID: 20016530]
  2. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, Henze G, Schrauder A, Gadner H, Ludwig WD, Ritter J, Harbott J, Mann G, Klingebiel T, Zintl F, Niemeyer C, Kremens B, Niggli F, Niethammer D, Welte K, Stanulla M, Odenwald E, Riehm H, Schrappe M: Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, U.K 2010, 24: 265 [PMID: 20010625]
  3. Schrappe M, Creutzig U: Akute lymphoblastische (ALL) und akute myeloische (AML) Leukämie im Kindesalter. Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie. AWMF online 2008 [URI: http://www.awmf.org/ uploads/ tx_szleitlinien/ 025-014_abgelaufen.pdf]
  4. Kaatsch P, Spix C: Registry - Annual Report 2008 (Jahresbericht 2008 des Deutschen Kinderkrebsregisters). Technischer Bericht, Universität Mainz 2008 [URI: http://www.kinderkrebsregister.de/ extern/ veroeffentlichungen/ jahresberichte/ jb2008/ index.html]
  5. Möricke A, Reiter A, Zimmermann M, Gadner H, Stanulla M, Dördelmann M, Löning L, Beier R, Ludwig WD, Ratei R, Harbott J, Boos J, Mann G, Niggli F, Feldges A, Henze G, Welte K, Beck JD, Klingebiel T, Niemeyer C, Zintl F, Bode U, Urban C, Wehinger H, Niethammer D, Riehm H, Schrappe M, German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group: Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 2008, 111: 4477 [PMID: 18285545]
  6. Pui CH: Recent advances in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Formos Med Assoc 2004, 103: 85 [PMID: 15083238]
  7. Henze G: 20 Jahre Studien zur Behandlung von Kindern mit Rezidiv einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL-REZ BFM). WIR Informationsschrift der Aktion für krebskranke Kinder e.V. (Bonn) 2004, 3: 13 [URI: http://www.kinderkrebsstiftung.de/ fileadmin/ KKS/ files/ zeitschriftWIR/ 2004_3/ ALL-REZ.pdf]
  8. Henze G: Leukämien, in Gutjahr P: Krebs bei Kindern und Jugendlichen. Deutscher Ärzte-Verlag Köln 5. Aufl. 2004, 293 [ISBN: 3769104285
  9. Creutzig U, Henze G, Bielack S, Herold R, Kaatsch P, Klusmann J, Graf N, Reinhardt D, Schrappe M, Zimmermann M, Jürgens H: Krebserkrankungen bei Kindern. Erfolg durch einheitliche Therapiekonzepte seit 25 Jahren. Deutsches Ärzteblatt 2003, 100:A842 [URI: http://www.aerzteblatt.de/ v4/ archiv/ artikel.asp?id=36271]
  10. Creutzig U, Bielack S, Henze G, Jürgens H, Herold R, Kaatsch P, Klussmann J, Graf N, Reinhardt D, Schrappe M, Zimmermann M: Bedeutung der Therapie-Optimierungs-Studien für die erfolgreiche Behandlung krebskranker Kinder – Ein Rückblick auf 25 Jahre Pädiatrische Onkologie. WIR Informationsschrift der Aktion für krebskranke Kinder e.V. (Bonn) 2002, 3: 7 [URI: http://www.kinderkrebsstiftung.de/ fileadmin/ KKS/ files/ zeitschriftWIR/ 2002_3/ optimierungsstudien.pdf]
  11. Greaves M: Childhood leukaemia. BMJ 2002, 324: 283 [PMID: 11823363]
  12. Brenner H, Kaatsch P, Burkhardt-Hammer T, Harms D, Schrappe M, Michaelis J: Long-term survival of children with leukemia achieved by the end of the second millennium. Cancer 2001, 92: 1977 [PMID: 11745273]
  13. Schrappe M, Reiter A, Ludwig W, Harbott J, Zimmermann M, Hiddemann W, Niemeyer C, Henze G, Feldges A, Zintl F, Kornhuber B, Ritter J, Welte K, Gadner H, Riehm H: Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy. Blood 2000, 95: 3310 [PMID: 10828010]
  14. Schrappe M, Camitta B, Pui C, Eden T, Gaynon P, Gustafsson G, Janka-Schaub G, Kamps W, Masera G, Sallan S, Tsuchida M, Vilmer E: Long-term results of large prospective trials in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2000, 14: 2193 [PMID: 11187910]
  15. Reiter A, Schrappe M, Ludwig W, Tiemann M, Parwaresch R, Zimmermann M, Schirg E, Henze G, Schellong G, Gadner H, Riehm H: Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma. Blood 2000, 95: 416 [PMID: 10627444]
  16. Schrappe M, Reiter A, Henze G, Niemeyer C, Bode U, Kühl J, Gadner H, Havers W, Pluss H, Kornhuber B, Zintl F, Ritter J, Urban C, Niethammer D, Riehm H: Prevention of CNS recurrence in childhood ALL. Klin Pädiatr 1998, 210: 192 [PMID: 9743952]