EsPhALL

автор: Anja Möricke, Julia Dobke,, erstellt am: 2010/06/10, Последнее изменение: 2012/06/13

EsPhALL EsPhALL: European intergroup study on post-induction treatment of Philadelphia positive ALL Amendment vom 31.12.2009
Формы рака Pediatric patients with Ph+/BCR-ABL+ acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL)
Вид исследования An open-label, randomized phase II/III-study to compare the safety and efficacy of IMATINIB with chemotherapy in pediatric patients with Ph+/BCR-ABL+ acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL) Randomization/phase III closed as from 31.12.2009
Цель исследования

Ca. 3-5 % der Fälle mit ALL im Kindes- und Jugendalter sind durch das Vorhandensein des Philadelphia-Chromosoms (Translokation t(9;22), molekulares Äquivalent: BCR-ABL-Fusion) charakterisiert. Während historisch die Prognose der betroffenen Kinder bei Behandlung mit konventioneller Chemotherapie, ergänzt wenn möglich durch allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) mit Heilungsraten von unter 50% ausgesprochen schlecht war, führte die systematische Einführung des Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) Imatinib, die im Rahmen einer großen europäischen (EsPhALL) und mehreren U.S. amerikanischen multizentrischen Studien (COG) geprüft wurde, dazu, dass mittlerweile mehr als die Hälfte der Patienten selbst ohne HSZT geheilt werden kann. Die in beiden Konsortien gewählte Chemotherapie war jedoch hochintensiv und entsprechend mit den Auftreten von schwerer Therapietoxizität einschließlich lebensbedrohlichen Infektionen verbunden; der Einsatz von hohen kumulativen Dosen von Anthrazyklinen und Hochdosis-Cytarabin sowie von Ifosfamid und Etoposid bringt zudem ein hohes Risiko schwerer Langzeitfolgen mit sich. Eine Reduktion dieser unerwünschten Nebenwirkungen bei gleichzeitigem Erhalt einer akzeptabel niedrigen Rezidivrate würde einen relevanten Fortschritt in der Behandlung der betroffenen Kinder und Jugendlichen bedeuten.

Primäres Studienziel

  • Mit Inkrafttreten des Amendments vom 31.12.2009 (Schließung der Randomisierung) erhalten alle Patienten der Good und Poor Risk-Gruppe ab Tag 15 der Induktion zusätzlich zur Chemotherapie IMATINIB bis zum Ende der Erhaltungstherapie. Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten, nehmen IMATINIB nach hämatologischer Regeneration bis Tag +365 nach SZT ein.
  • Es werden die Wirksamkeit und Sicherheit der kontinuierlichen Gabe von IMATINIB zusätzlich zur intensiven Chemotherapie bei Patienten mit Ph+ALL geprüft.

Sekundäre Studienziele

  • Ist bei HR-Patienten die Administration von Imatinib nach HSZT durchführbar?
  • Wie ist das EFS von HR-Patienten, die mit EsPhALL-Chemotherapie und anschließender HSZT in erster kompletter Remission und Imatinib post-HSZT behandelt werden.
  • Wie ist die Rate an Infektionen >Grad 3 bei SR-Patienten im Vergleich beider Behandlungsarme?
  • Wie sind das EFS und das Overall Survival (OS) von allen eingeschlossenen Patienten, sowie das OS getrennt für SR- und HR-Patienten?
Лечение

Alle Patienten beginnen die Therapie entsprechend dem nationalen Therapieprotokoll. In Deutschland entspricht dies derzeit den Protokollen AIEOP-BFM 2009 oder COALL-08-09 für Patienten ≥1 Jahr bzw. INTERFANT 06 für alle Kinder <1 Jahr.
Sobald ein positiver BCR/ABL-Befund (klassische Zytogenetik, FISH oder PCR) bekannt ist und der Patient die weiteren Einschlusskriterien für EsPhALL erfüllt, sollte die Teilnahme an der Studie an die ALL-BFM- bzw. CoALL-Studienzentrale gemeldet werden.

Mit der Schließung der Randomisierung ab 31.12.2009 wird die Studienmedikation IMATINIB nicht mehr risikoadaptiert verabreicht, sondern für alle Patienten in einer täglichen Dosierung von 300 mg/m² Körperoberfläche.

Für alle Patienten soll frühzeitig die Suche nach einem Stammzellspender eingeleitet werden. Die Indikation für eine allogene Stammzelltransplantation wird vom Ansprechen der Leukämie auf die verabreichte Therapie bestimmt. Für Spenderauswahl, Konditionierung und GVHD-Prophylaxe wird auf die jeweils aktuelle Fassung des Protokolls ALL SZT-BFM 2003 verwiesen.

Therapie:
Standartrisiko-(SR) Patienten erhalten, neben der für alle Patienten obligaten kontinuierlichen Imatinibtherapie, randomisiert entweder 1.) den EsPhALL-Chemotherapie-Arm, der drei hochintensive Konsolidierungsblöcke (HR1 bis 3) beinhaltet und nach dem die Hochrisikopatienten der ALL-BFM-Studien behandelt werden (Kontrollarm A) oder 2.) einen weniger intensiven Chemotherapie-Arm, der dem non-Ph+ALL HR-Therapie der COG-Protokolle entspricht und der sich ursprünglich von der Non-HR ALL-BFM Therapie ableitete (Prüfarm B). Dieser Behandlungsarm verzichtet im Gegensatz zum Kontrollarm A auf Hochdosisblöcke und dabei auf Hochdosis-Cytarabin, Ifosfamid und Etoposid und verwendet zudem deutlich weniger Anthrazykline.

Hochrisiko (HR)-Patienten: Für HR-Patienten, die nach Induktions- und Konsolidierungstherapie noch eine hohe MRD-Last (>5 x 10-4) aufweisen, ist die HSZT in erster kompletter Remission noch immer Therapie der Wahl. HR-Patienten erhalten neben der kontinuierlichen TKI-Gabe die EsPhALL-Chemotherapie und erhalten nach den drei HR-Konsolidierungsblöcken eine allogene Stammzelltransplantation, sofern ein passender Spender vorhanden ist.
In dieser Gruppe soll systematisch der Stellenwert einer erneuten Gabe von Imatinib nach HSZT von Tag +56 bis Tag +365 untersucht werden - hier ist das Vorgehen bislang uneinheitlich und der Einfluss der TKI auf Toxizität, Graft-versus-Host-Disease (GvHD) und ereignisfreies Überleben (event free survival, EFS) ist letztlich bislang ungeklärt. Diese Single-Arm-Phase 3 Studie wird dabei die größte prospektive pädiatrische Studie darstellen, in der die Patienten uniform vor und nach HSZT mit Imatinib behandelt werden.

Кого берут в протокол
  • Kinder und Jugendliche zwischen 1 und 17 Jahren, bei denen eine Philadelphia-Chromosom positive ALL durch Zytogenetik, PCR oder FISH diagnostiziert wurde
  • Einschluss in eine offene, prospektive ALL-Studie für Kinder und Jugendliche
  • Unterschriebene Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der Studie
Кого не берут в протокол
  • Annormale Leberfunktion (ALAT / ASAT 10mal höher als die normale Obergrenze)
  • Annormale Nierenfunktion (Kreatinin 1,5 mal höher als die normale Obergerenze) oder eine Kreatinclearence von <= 80 ml/min
  • Aktive, systemische bakterielle, virale oder fungale Infektion nachgewiesen durch eine Kultur, bildgebegende Verfahren oder Symptome eines septischen Schocks.
Сколько пациентов должно пройти через исследование 55 pro Jahr
Status Geplantes Ende der Rekrutierung: 31.12.2012
EudraCT 2017-000705-20
Entry Study Register
Руководитель протокола Prof. Dr. Andrea Biondi, Prof. Dr. med. Martin Schrappe
С кем можно связаться

Studienleitung BFM-Deutschland und Schweiz

Prof. Dr. med. Martin Schrappe Univ.-Klinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel Klinik für Kinder- und Jugendmedizin I Arnold-Heller-Str. 3 24105 Kiel Telefon +49 (431) 500 20102 Fax +49 (431) 500 20104 m.schrappe@pediatrics.uni-kiel.de

Studienkoordination BFM

Dr. med. Anja Möricke Univ.-Klinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel Klinik für Kinder- und Jugendmedizin I, AIEOP-BFM ALL Studienzentrale Arnold-Heller-Straße 3 24105 Kiel Telefon +49 (431) 500 20150 Fax +49 (431) 500 20144 a.moericke@pediatrics.uni-kiel.de

Studienkoordination CoALL

Dr. med. Gabriele Escherich Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Klinik und Poliklinik f. Päd. Hämatologie u. Onkologie Martinistraße 52 20246 Hamburg Telefon +49 (40) 42803 3796 / 74 10- 5 2580 Fax +49 (40) 42803 3608 escherich@uke.uni-hamburg.de

Участники исследования AIEOP, BFM-G/CH and BFM-A, COALL, DCOG, EORTC, FRALLE, UKALL, NOPHO and Czech Republic
Внутренние ссылки Studienliteratur ALL