CD19-CAR Immuntherapie bei pädiatrischer ALL

Autor: Julia Dobke, Claudia Rössig, erstellt am: 06.06.2013, Zuletzt geändert: 06.06.2019

Titel Immuntherapie mit CD19ζ Gen-modifizierten Epstein Barr-Virus-spezifischen zytotoxischen T-Zellen nach Stammzelltransplantation bei Kindern mit Hochrisikoleukämien vom B-Vorläufer-Typ
Erkrankung Hochrisikoleukämien vom B-Vorläufer-Typ
Art Multizentrisch, nicht randomisiert, Phase I/II, pädiatrische Studie
Fragestellung / Ziel

Untersuchung der Machbarkeit, Sicherheit und biologischen Wirksamkeit des adoptiven Transfers CD19ζ EBV-CTLs des Spenders bei Patienten mit Hochrisiko B-Vorläufer-ALL nach allogener HSCT.

Therapie / Studienarme

Die Studie ist zwei-armig: 15 Patienten werden prophylaktisch mit CD19ζ EBV-CTLs behandelt, und weitere 15 Patienten werden präemptiv auf der Basis eines MRD-Monitorings im Knochenmark nach HSCT behandelt.

1. Präemptiver Arm: Für Patienten mit einem hohen (>50%) Rezidivrisiko werden unmittelbar vor Transplantation CD19ζ EBV-CTLs des Spenders generiert. Die Patienten werden im ersten Jahr nach Transplantation in regelmäßigen Knochenmarkaspiraten für Hinweise auf minimale Resterkrankung (MRD) untersucht werden. Wird ein MRD-Niveau von >= 5 x 10-4 festgestellt, was hoch prädiktiv für das Auftreten eines fatalen Rezidivs ist, werden die CTLs verabreicht. In diesem Arm werden 15 Patienten behandelt.

2. Prophylaktischer Arm: Patienten, die nach vorausgegangener HSCT ein erneutes Rezidiv erlitten haben und dadurch als mit konventionellen Therapien unheilbar betrachtet werden müssen, erhalten die CTLs prophylaktisch. Die CTLs werden im Anschluss an eine zweite HSCT gegeben, die mit intensitätsreduzierter Konditionierung durchgeführt wird. In diesem Arm werden 15 Patienten behandelt werden.

Einschluss-Kriterien

Empfänger

1a. Präemptiver Arm

Kinder (≤18 Jahre) mit CD19+ B-Vorläufer-ALL, die eines der folgenden Kriterien erfüllen und eine allogene HSCT von einem EBV-positiven Spender erhalten.
In Erstremission muss mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt sein:

  • t(9;22) und Prednison Poor Response (PPR) oder keine molekulare Remission (BCR-ABL/ABL > 0.02%) vor HSCT,
  • Alter <6 Monate mit MLL-Gen-Rearrangement und Hyperleukozytose >300 x 109/L oder PPR,
  • Non-Remission an Tag 28-33 mit anschließender CR,
  • MRD im Knochenmark >1x10-3 Woche 12.
  • Im Rezidiv muss mind. eines der folgenden Kriterien erfüllt sein:
  • Sehr frühes (<18 Monate nach Diagnose) Knochenmarks oder extramedulläres Rezidiv in 2. CR,
  • Frühes (innerhalb von 6 Monaten nach Therapieende) isoliertes Knochenmarkrezidiv mit MRD >1x10-2 an Tag 35 der Reinduktion in 2. CR,
  • Frühes (innerhalb von 6 Monaten nach Therapieende) Knochenmark oder kombiniertes Rezidiv mit MRD >1x10-3 am Ende der Konsolidierungstherapie.

1b. Prophylaktischer Arm

Jeder Patient (≤ 18 Jahre) mit CD19+ ALL und Knochenmarkrezidiv nach myeloablativer allogener HSCT, der eine erneute morphologische Remission erreicht und ein Kandidat für eine Zweittransplantation ist, erfüllt die Kriterien für die prophylaktische Gabe der CD19zeta CTLs.

  • EBV-seropositiver und HLA-matched (10/10, 9/10) Spender.
  • Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
  • Karnofsky/Lansky Score >60%.
  • Transduzierte EBV-CTLs mit >=15% Expression von CD19ζ, die die Freigabekriterien erfüllen, müssen vorhanden sein.
  • Aufklärung und schriftliches Einverständnis der Patienten und/oder Sorgeberechtigten

Spender

  • Die Spender müssen gesund sein und die Evaluation für die Stammzellspende bestanden haben.
  • Die Spender müssen EBV-seropositiv und HLA-matched (9/10, 10/10) sein.
  • Die Spender oder Sorgeberechtigten müssen darüber aufgeklärt und ihr schriftliches Einverständnis gegeben haben, dass die Spende für Forschungszwecke verwendet wird.
Ausschluss-Kriterien

Empfänger

  • CD19-negative B-Vorläufer-ALL
  • EBV seronegativer oder HLA mismatched Spender
  • Aktive akute GVHD Grad >= 2 (Seattle Kriterien) oder signifikante chronische GVHD mit Notwendigkeit systemischer Steroidtherapie
  • Vorbestehende schwere Lungenerkrankung (FEV1 oder FVC < 50%) vor HSCT oder Sauerstoffbedarf >28% oder aktive Lungeninfiltrate im Thoraxröntgenbild zum Zeitpunkt der vorgesehenen CTL-Infusion
  • Serum-Bilirubin >3fach oder GOT/GPT >5fach oberhalb der oberen Norm
  • Serum-Kreatinin >3fach oberhalb der oberen Norm
  • Patienten mit aktiver schwerer Infektion zum Zeitpunkt der vorgesehenen CTL-Infusion können ausgeschlossen werden (Rücksprache mit Chief Investigator)
  • EBV-CTLs erfüllen die Freigabekriterien nicht
  • Serologisch Positivität für HBV, HCV, HIV
  • Schwangerschaftstest bei Patientinnen im gebährfähigen Alter

Spender

  • Schwangerschaft und Stillzeit
  • Aktuelle oder vorausgegangene Krebserkrankung, außer primäres Basalzellkarzinom, Carcinoma in situ der Zervix, und einiger primärer ZNS-Tumoren.
  • Systemische bakterielle, systemische virale, mykotische oder parasitäre Infektion Infektion, die zum Zeitpunkt der Spende nicht kontrolliert ist
  • Aktuelle oder vorausgegangene Infektion oder laborchemischer Nachweis von HIV, akute oder chronische Hepatitis B, Hepatitis C und HTLVI/II sowie Risikopersonen für diese Infektionen.
  • Aktuelle oder vorausgegangene systemische Autoimmun¬infektionen, die die Qualität der Spende beeinflussen könnten.
  • Unmittelbar zurückliegende Impfung mit einem Lebendvirus und bekanntem Transmissionsrisiko
  • Risiko einer Übertragung von Prionenerkrankungen
  • Behandlung mit Hypophysenhormonen, Transplantation von Hornhaut, Sklera oder Dura mater.
  • Allergie gegen humanes Serumalbumin oder DSMO
Patientenanzahl 2-3 Jahre. Es sollen jährlich 10-15 Patienten behandelt werden
Status Start Juli 2013, Ende November 2015
EudraCT 2007-007612-29
Eintrag Studien- Register
E-Mail mailto:rossig@uni-muenster.de
Teilnehmer 10 Zentren in 4 Ländern Frankreich, Deutschland, England, Großbritannien
Förderung Großbritannien: European Union Framework 6 Specific Targeted Research Project Initiative, UK Leukaemia & Lymphoma Research Fund, Children with Leukaemia, UK Department of Health, Moulton Charitable Foundation
Deutschland: Deutsche Krebshilfe, Deutsche Kinderkrebsstiftung