HIT HGG 2013

Titel Internationale kooperative Phase III Studie der HIT-Studiengruppe zur Behandlung des hochgradig malignen Glioms, des diffusen intrinsischen Ponsglioms und der Gliomatosis cerebri bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahre
Erkrankung hochgradig malignes Gliom, diffuses intrinsisches Ponsgliom und Gliomatosis cerebri
Art Erstbehandlung von hochgradigen Gliomen, diffusen intrinsi-schen Ponsgliomen und Gliomatosis cerebri bei Kindern <18 Jahre.
Fragestellung / Ziel

Ziel der vorliegenden Studie ist die Klärung der Frage, ob die zusätzliche Verabreichung des iston-Deacetylase (HDAC)-Inhibitors Valproinsäure (VP) oder des Autophagie-Inhibitors Chloroquin (CQ) parallel zur Radiochemotherapie und Erhaltungstherapie mit Temozolomid ein verbessertes Überleben in der zu untersuchenden Patientenpopulation bedingen kann.
Dazu sollen nicht nur in einem randomisierten Studiendesign die Temozolomid-Radiochemotherapie mit VPA oder CQ miteinander verglichen werden, sondern auch jeweils mit einer Temozlomid-Radiochemotherapie-Vergleichskohorte aus der klinischen Vorgängerstudie HIT-HGG-2007.
Neben der therapeutischen Effizienz mittels Bestimmung des ereignisfreien Überlebens (event-free survival, EFS) und des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) werden auch behandlungsbedingte Toxizitäten untersucht.

Therapie / Studienarme

Nach der Sicherung der Diagnose und Einschluss in die Studie erfolgt die Randomisierung in den VPA oder CQ Arm.
Nach Beginn der Induktionstherapie mit VPA oder CQ erfolgt die kombinierte Radiochemotherpie (Fraktionierte Lokalbestrahlung mit einer Gesamtdosis von 54-60 Gy und täglich dazu orales Temozomolid für maximal 49 Tage) und zusätzlich orale Valproinsäure oder Cloroquin.
Vier Wochen nach Beendigung der simultanen Radiochemotherapie beginnt eine jeweils 5 Tage dauernde Behandlung mit oralem Temozolomid [150-200 mg/m2/d], die im Abstand von 28 Tagen insgesamt 12 Mal wiederholt wird. VPA oder CQ werden bis zum 28. Tag des 12. Temodal-Zyklus verabreicht.

Einschluss-Kriterien
  • Neu diagnostizierte, bisher unbehandelte und durch referenzhistologische Begutachtung bestätigtes hochgradiges diffuses Gliom (WHO Grad IV), anaplastisches Astrozytom (WHO Grad III).
  • Neudiagnostiziertes, bisher nicht behandeltes und durch referenzradiologische Begutachtung gesichertes diffuses intrinsisches Ponsgliom.
  • Neudiagnostizierte, bisher nicht behandelte, durch referenz-radiologische Begutachtung gesicherte Gliomatosis cerebri aller WHO-Grade
  • Patientenalter bei Diagnosestellung ≥ 3 Jahre und < 18 Jah-re
  • Schriftliche Einwilligung zur Studienteilnahme durch den Patienten bzw. dessen gesetzlichen Vertreter
Ausschluss-Kriterien
  • Vom Studienprotokoll abweichende Vorbehandlung eines pädiatrischen hochgradigen Glioms (WHO Grad IV), anaplastischen Astrozytoms (WHO Grad III), (radiologisch gesicherten) diffusen intrinsischen Ponsglioms und (radiologisch gesicherter) Gliomatosis cerebri.
  • Bekannte Allergien/Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikation und/oder Dacarbazin und/oder 4-Aminoquinolin-verwandte Substanzen (Hydroxychloroquin, Amodiaquin)
  • Eine vorausgegangene Chemotherapie innerhalb der letzten 30 Tage vor Beginn der Behandlung nach HIT-HGG-2013, oder Bestrahlung, welche die protokollgerechte Durchführung der Radiotherapie entsprechend des vorliegenden Protokolls nicht mehr erlaubt.
  • Andere (simultane) Malignome
  • Schwangerschaft / Stillen
  • Sexuell aktive Patienten, die eine zuverlässige Kontrazeption ablehnen (z.B. Orale Kontrazeption; Intrauterinpessar, Kondome in Kombination mit Spermiziden)
  • Aktuelle oder kürzlich (innerhalb der letzten 30 Tage vor Start der Behandlung nach HIT-HGG-2013) stattgefundene Behandlung mit einer anderen Studienmedikation oder Teilnahme in einer anderen Behandlungsstudie.
  • Klinische Hinweise (z. B. ein constitutional mismatch repair deficiency score ≥ 3; Wimmer et al. 2014) und/oder andere Hinweise (z. B. fehlende intratumorale immunhistochemische Expression von mindestens einem der Mismatch-Repair-Proteine MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2, und/oder eine hohe Mikrosatelliten-Instabilität) auf einen vorliegenden biallelischen (konstitutionellen) Mismatch-Repair-Defekt (bMMRD/CMMRD) oder einen vorliegenden heterozygoten Mismatch-Repair-Defekt (hereditäres nicht-polypöses Ko-lonkarzinom-Syndrome/HNPCC Syndrom/Lynch Syndrom).
  • Sehr schlechter klinischer Allgemeinzustand mit Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung und/oder intravenösen Katecholamingabe und/oder schwerster neurologischer Schädigung
  • Schwere Begleiterkrankung (z. B. schwerer angeborener Immundefekt)
  • Bekannte HIV-Positivität
  • Schwerwiegende manifestierte Lebererkrankungen wie Porphyrie oder eine eigen- oder familienanamnestische schwere hepatische Dysfunktion, insbesondere medikamentenassoziiert
  • Schwerwiegende Erkrankung der Bauchspeicheldrüse
  • Tödliche Leberdysfunktion bei Geschwistern, die mit Valproinsäure behandelt wurden
  • Bekannter Defekt des Harnsäurezyklus
  • Schwerwiegenden Gerinnungsstörungen (im Fall einer Thrombopenie bitte vor Behandlungsbeginn die Grund-voraussetzungen zum Blutbild beachten)
  • Retinopathie und eingeschränktes Gesichtsfeld (Ausnahme: Hirntumorbedingte Beeinträchtigung des Gesichtsfeldes)
  • Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (Favismus)
  • Myasthenia gravis
  • Bekannnte Porphyrie
  • Der Einsatz von Valproinsäure im Rahmen der Behandlung einer vorbestehenden Epilepsie
  • Der Einsatz von Chloroquin oder Hydroxychloroquin im Rahmen einer vorbestehenden medizinischen Indikation (Malaria, Lupus erythematodes oder andere Erkrankungen).
Patientenanzahl 198
Status Dauer: 3,8 Jahre
EudraCT 2013-004187-56
Eintrag Studien- Register
Leiter Prof. Dr. med. C. Kramm
E-Mail mailto:hit-hgg-studie@med.uni-goettingen.de
Kontakt

Studienleiter

Prof. Dr. med. Christof Kramm
Klinik- für Kinder- und Jugendmedizin
Leiter Abteilung Pädiatrische Hämatologie/Onkologie
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen
Telefon +49 551/39-63080/63081
Fax +49 551/39 63083
christof.kramm@med.uni-goettingen.de

Studienkoordination

Dr. rer. nat. Marion Hoffmann
Universitätsmedizin Göttingen
Klinik für Kinder und Jugendmedizin, Pädiatrische Onkologie und Hämatologie
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen
Telefon +49 (551) 39 63085
Fax +49 (551) 39 63083
mhoffmann@med.uni-goettingen.de

Nationaler Leiter Österreich

Prof. Dr. med. Martin Benesch
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde
Abt. Pädiatrische Hämatologie/Onkologie
Auenbruggerplatz 30 A
8010 Graz
Telefon +43-316-385-80427
Fax +43-316-385-3450
martin.benesch@klinikum-graz.at

Nationaler Leiter Schweiz

Dr. med. Nicolas Gerber
Kinderspital Zürich
Onkologie
Steinwiesstr. 75
8032 Zürich
Telefon +41 (044) 266 74 55
Fax +41 (044) 266 78 34
nicolas.gerber@kispi.uzh.ch

Studiendokumentation

Silke Kullmann
Georg-August-Universität
Universitäts-Kinderklinik, Pädiatrie I
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen
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silke.kullmann@med.uni-goettingen.de

Denise Lauerer
UMG Universitätsmedizin Göttingen
HIT-HGG-Studienzentrale
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen
Telefon +49 (551) 39 20 632
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Weitere Informationen Sponsor: Georg-August-Universität Göttingen, Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin Göttingen, Vorstand, Robert-Koch-Straße 42, 37075 Göttingen; Deutschland
Förderung Deutsche Kinderkrebsstiftung, Bonn, Deutschland