Non-Hodgkin Lenfoması (NHL) – Kısa Bilgiler

Non-Hodgkin lenfomu (NHL) lenfatik sisteminin kötü huylu bir hastalığıdır. Bu metinde size en önemli bilgileri sunuyoruz: hastalık tablosu, NHL-hastalığının şekilleri, rastlanma sıklığı, olası sebepleri, hastalık belirtilerini, tanı, tedavi imkanları vede prognaz ile ilgi tüm ayrıntıllı bilgileri burdan okuyabilirsiniz.

yazar: Maria Yiallouros, erstellt am: 2010/02/08, editör: Maria Yiallouros, Yayın İzni: Prof. Dr. med. Birgit Burkhardt; Prof. Dr. med. Wilhelm Wößmann; PD Dr. med. Alexander Claviez; Dr. med. Ebru Saribeyoglu, türk tercüman: Sait Kont, Last modification: 2018/11/29 doi:10.1591/poh.patinfo.nhl.kurz

Hastalık tablosu

Non-Hodgkin Lenfoması (NHL), vücudun lenfatik sisteminde görülen [bakınız lenfatik sistem], hastalıklardan biridir. Adına maligne lenfom denilir. „Maligne lenfom“ kavramı „kötü huylu lenf düğümü şişkinliği“ anlamında kullanılır. Tıp dilinde bundan kasıt vücudun lenfatik sistemi hücrelerinden kaynaklanan ve esas belirti olarak lenf düğümleri şişkinliği (lenfom) oluşturan büyük bir kanser hastalıkları grubudur. Türkçede maligne ile malign terimleri eşanlamlıdır.

Maligne lenfomlar, patalog doktor Thomas Hodgkin tarafından Hodgkin lenfomu (Morbus Hodgkin) ve Non-Hodgkin lenfoması diye ikiye ayrılmıştır ve doktorun kendisinin ismini taşımaktadır. NHL hastalık grubuna, Morbus Hodgkin olmayan kötü huylu lenfomların hepsi dahil edilir. Hastalıklar arasındaki fark, ancak doku örneklerinin incelenmesiyle belirlenebilir.

Non-Hodgkin lenfomları, lenfositler denilen ve özellikle vücudun lenfatik dokusunda görülen bir grup beyaz kan hücresinin kötü huylu değişikliğe uğraması sonucunda (kontrolden çıkma) oluşur. Vücudun her yerinde lenfatik doku bulunduğundan, NHL vücudun her yerinde ortaya çıkabilir. Bu hastalığa en çok lenf düğümleri içinde rastlanır ama lenfatik diğer doku ve organlarda da (örneğin dalak, timus bezi, bademcikler ve ince bağırsakta Peyer-Plakları alanında) rastlanabilir.

NHL nadiren vücudun belirli bir yerinde sınırlı olarak bulunur. Genellikle oluşma yerinden diğer organlara ve dokulara, örneğin kemik iliğine, karaciğere ve merkezi sinir sistemine yayılır. Bundan dolayı lösemi hastalıklarında olduğu gibi bu hastalık grubu da kötü huylu sistem hastalığı diye tanımlanır. Özellikleri bakımından akut lenfoblastik lösemi (ALL) ile akrabadır.

Çocuklarda ve gençlerde rastlanan NHL yüksek dereceli kötü huyludur (yüksek maligne NHL), yani oluşma noktalarından çabucak vücudun her tarafına yayılır, organlara ve dokulara saldırır ve bu saldırı sonucunda ağır hastalıklara neden olur. Tedavi edilmezse, hasta kaybedilir. Yetişkin yaştaki hastalarda sıkça rastlanan yavaş seyirli maligne yani kötü huylu düşük dereceli NHL hastalık türü ise, çocuk ve gençlerde nadirdir.

Görülme sıklığı

Mainz kentindeki Alman Çocuk Kanserleri Veri Bankasının açıklamalarına göre Almanya’da her sene 15 yaş altında yaklaşık 110 çocuk ve gençte Non-Hodgkin lenfoması yani NHL hastalığı tespit edilmektedir. Dolayısıyla NHL, çocuk ve gençlerde rastlanan kötü huylu hastalıkların yaklaşık % 6’sı kadarını oluşturmaktadır. Hastalığın görülme sıklığı 15-17 yaş arası gençlerde belirgin derecede daha yüksektir.

NHL her yaşta rastlanabilir, ancak çocuk ve gençlerde genellikle 4 yaşından itibaren ortaya çıkar. Hastalığın 3 yaşından önce görülmesi çok nadir bir durumdur. Öte yandan bu hastalığa erkek çocuklar kız çocuklara göre iki kat daha sık yakalanırlar. Ancak bu cinsiyete bağlı görülme sıklığı farklılığı NHL hastalığının türüne (alt tipine) göre çok değişkenlik gösterebilir.

Sebepleri

Non-Hodgkin lenfoması hastalığının oluşma sebepleri günümüze kadar pek bilinmemektedir. Gerçi hastalığın lenfatik sistemin belirli hücrelerinin yani lenfositlerin habis huylu değişikliğe uğramaları (kontrolden çıkmaları, dejenere olmaları) nedeniyle oluştuğu bilinmektedir. Aynı zamanda bu kontrolden çıkma eşliğinde hücrenin kalıtımında değişiklikler oluştuğu da bilinen bir gerçektir. Ama genetik değişikliklerin neden belirdiği ve bazı çocuklarda hastalık oluşturduğu ve diğerlerinde oluşturmadığı henüz anlaşılamamıştır. Muhtemelen birçok faktör bir araya gelip ortaklaşa etki ettikten sonra bir Non-Hodgkin lenfomu hastalığı oluşmaktadır.

Bazı belirli kalıtsal bağışıklı sistemi bozukluklarında (örneğin Wiskott-Aldrich sendromu, Louis-Bar sendromu) veya sonradan edinilen bağışıklık sistemi bozuklukları (bağışıklık sistemi bozukluğu, örneğin HIV enfeksiyonuna bağlı) Non-Hodgkin hastalığına yakalanma riskinin belirgin boyutta daha yüksek olduğu bilinmektedir. Bu durum, uzun sürevücudun bağışıklık sistemini baskılayan ilaç kullanmak zorunda olan hastalar (örneğin organ nakli yapılanl veya daha nadir olarak kök hücre nakli yapılan hastalar) için de benzerdir.

NHL hastalığının oluşumunda virüsler, radyoaktif ışınlar bazı kimyasal maddeler ve ilaçlar da bir rol oynayabilir. Öte yandan hastaların çoğunda hastalığın meydana gelmesini tetikleyen faktörlerin bulunup bulunmadığı hususu kesin bilinmemektedir.

Hastalık belirtileri

Yüksek dereceli maligne ve saldırgan karakterli Non-Hodgkin lenfomları (NHL), yüksek büyüme hızları sebebiyle çabucak tümör oluşmasına neden olurlar. Bu tümörlerin bazıları görülebilir durumdadır bazıları ise bulundukları konum sebebiyle çeşitli semptomlara yol açarlar.

Büyüyen lenf düğümleri kafada, boğazda, ensede, kollarda veya bacaklarda, koltuk altlarında, kasıklarda veya vücudun birçok yerinde eş zamanlı olarak tespit edilebilirler. Hastalık dışardan gözle görülmeyen veya ellenemeyen lenf düğümleri bölgelerinde de belirebilir, örneğin göğüs veya karın bölgesinde.

Karın bölgesindeki büyük lenf düğümleri karın ağrılarına, sindirim bozukluklarına, kusmaya ve/veya sırt ağrılarına neden olabilirler. Bazı durumlarda bağırsak tıkanmasına da rastlanabilir. Lenf düğümleri göğüs kafesinde de, örneğin iki akciğer lobu arasındaki mediastinum denilen bölgede belirirse, oradaki organlara yani akciğere ve nefes borusuna gittikçe artan şekilde bir bastırma olacağından, solunum şikayetlerine ve nefes tıkanıklığına neden olabilirler. Benzeri semptomlar timus bezi ve/veya akciğerin ve solunum yollarının bu hastalığa tutulması sebebiyle de görülebilir.

Çoğunlukla diğer lenfatik ve lenfatik olmayan organ ve dokular da hastalanabilir. Lenfom hücrelerinin saldırısı nedeniyle dalak ve karaciğer büyüme gösterebilir (Splenomegali aynı şekilde Hepatomegali). NHL hastalarında beyin zarları da hastalanabilir. Bunun sonucu olarak baş ağrısı, yüz felci, görme bozuklukları ve/veya kusma ortaya çıkabilir. Hastalıklı lenfom hücreleri kemiklere yayıldıklarında kemik ağrılarına neden olurlar.

Bazı hastalarda doğru işlev gören beyaz kan hücreleri sayısı azalır. Bu azalma neticesinde hastalar daha çabuk enfeksiyona yakalanabilirler. Hastalık yoğun şekilde kemik iliği içine de yayılmışsa, kırmızı kan hücrelerinin ve/veya kanpulcuklarının sayısı azalabilir. Bu durum anemi hastalığına yol açabilir. Kan pulcuklarının azlığı, noktasal olarak kanama eğilimine (petesi) neden olabilir.

Bunun yanısıra ateş, kilo kaybı, gece terlemesi ve halsizlik gibi genel ve spesifik olmayan semptomlar da belirebilir. Bu semptomların ilk üçü lenfomalı hastalarda sıkça sıklıkla gözlenir: Sebebi bilinmeksizin 38 derece üzerinde ateş, geceleri çok terleme ve son 6 ay içinde %10’dan daha fazla kilo kaybı. Bu belirtiler B semptomlari diye adlandırılır.

En sık görülen semptomlar aşağıda özetle belirtilmiştir:

Genel semptomlar

  • Sebebi bilinmeyen 38°C üzerinde ateş (B semptomu)
  • Geceleri çok terleme (B semptomu)
  • Sebebi bilinmeksizin altı ayda % 10’dan fazla kilo kaybı (B semptomu)
  • Yorgunluk, genel halsizlik, isteksizlik, iştahsızlık, kendini hasta hissetmek

Spesifik semptomlar

  • Ağrısız, dokunmayla hissedilen, birbirine adeta kaynamış lenf düğümleri şişkinlikleri; bunlar örneğin kafada, boğazda ve ensede, koltuk altlarında veya kasıklarda belirirler.
  • Karın ağrıları, ishal veya kabızlık benzeri sindirim bozuklukları, kusma ve iştahsızlık (lenf düğümlerinin veya karın bölgesindeki diğer organların, örneğin dalak ve karaciğerin hastalığa tutulması durumunda).
  • Kronik öksürük, solunum şikayetleri (göğüs lenf düğümlerinin, timus bezi ve/veya akciğerlerin ve solunum yollarının hastalanması durumunda).
  • Kemik ve eklem ağrıları (kemiklerin hastalığa yakalanması durumunda).
  • Baş ağrıları, görme bozuklukları, aç karnına kusma, beyin siniri felci (merkezi sinir sisteminin hastalığa yakalanması nedeniyle).
  • Doğru işlev gören beyaz kan hücreleri (akyuvar) eksikliği nedeniyle enfeksiyona yakalanma eğiliminde artış.
  • Kırmızı kan hücrelerinin (alyuvar) eksikliği sebebiyle cilt solukluğu.
  • Kan pulcukları (trombosit) eksikliği nedeniyle ciltte yüzeysel noktacıklar halinde kanama eğilimi (peteşi).

Önemli bilgi: Non-Hodgkin lenfomu hastalık belirtileri genellikle birkaç hafta içinde gelişir ve hastadan hastaya çok değişik bir seyir veya şiddet arz eder. Öte yandan yukarıda sayılan semptomların birinin veya birden fazlasının belirmesi, illaki bir Non-Hodgkin lenfomu hastalığı olduğu anlamına gelmeyebilir. Bu hastalık belirtilerinin bir çoğu NHL hastalığıyla hiç bir alakası olmayan ve kısmen pek ciddi sayılmayacak bazı hastalıklarda ve enfeksiyonlarda da görülebilir. Ama şikayetler belirdiğinde, bunların sebebini açıklamak için, mümkün olan en kısa sürede bir doktora danışılması tavsiye edilir.

Tanı

Doktor veya çocuk doktoru muayene sonrası hastanın hastalık geçmişinde (anamnez)i ve fiziksel muayene kapsamında, muhtemelen bir kan tahlili, ultrasonografi ve/veya röntgen sonrasında Non-Hodgkin lenfoması olabileceğine dair veriler elde ederse, hastayı özellikle çocuk ve gençlerde kanser ve kan hastalıkları uzmanı bir kliniğe (pediatrik onkoloji ve hematoloji) sevk edecektir. Çünkü NHL şüphesi durumunda önce hastanın NHL hastası olup olmadığı, eğer hasta ise hangi hastalık türüne sahip olduğu konusunda bir tanıya varılması gerekir. Ayrıca hastalığın vücutta hangi yayılma evresinde olduğunun da anlaşılması gerekir.

Doku örneği alınması

Tanı konulması için iki yöntem kullanılabilir: Eğer vücut boşluklarında sıvı toplanması söz konusu ise, örneğin karın boşluğunda sıvı (asit) varsa veya göğüs kafesinde (plevrada) sıvı varsa, bı sıvı alınarak sıvı içindeki hücreler inecelenebilir. Böylece tanı koymak için cerrahi bir girişime gerek kalmaz. Aynı durum eğer kemik iliği tutulumu söz konusu ise (yani kemik iliğinde %20’den fazla lenfom hücresi varsa) de geçerlidir. Bu durumda sadece kemik iliği örneği alınması tanı konulması için yeterlidir. Eğer sıvı toplanması söz konusu değilse ve kemik iliği tutulumu yoksa, o zaman cerrahi yöntemle tutulmuş olan lenf düğümünün veya hastalıklı dokunun alınıp incelenmesi gerekir.

Ponksiyon [ponksiyon] ile (kemik iliğinde veya vücut boşluklarında sıvı toplanması durumunda) veya cerrahi girişim ile elde edilen doku örnekleri sitolojik, immünolojik ve genetik metodlarla incelenir. Bu muayene ve incelemeler, hastanın gerçekten NHL hastası olup olmadığını ve hangi NHL türünden şikayetçi olduğunu anlamaya yarar. Hastalığın hangi türünün mevcut olduğunu anlamak çok önemlidir çünkü, terapi planlanması buna bağlıdır. Değişik NHL tipleri hücresel ve moleküler düzeyde biribirinden farklıdırlar ve ayrıca hastalığın gelişmesi, tedavi başarısı (prognoz) ve terapi imkanı belirgin ölçüde değişik bir görünüm arz edebilirler.

Hastalığın yayılım derecesini belirlemek için kullanılan

Şayet gerçekten bir NHL olduğu belirlenmişse, hastalığın nerelere ve hangi organlara yayıldığının bilinmesi tedavi planlanması için önemlidir. Bu konuda bir görüşe varabilmek için çeşitli görüntüleme yöntemlerindan faydalanılır. Bu amaçla örneğin ultrasonografi, röntgen tetkiki, manyetik rezonans tomografisi (MRT) ve/veya bilgisayarli tomografi (BT) kullanılır. Son yıllarda MRT ve BT, hastalık tutulumunu daha hızlı ortaya koyduğu için pozitron emisyon tomografisi (PET) ile kombine edilmektedir (PET MRT veya PET BT canlı, metabolizması hızlı lenfom dokusunu çok iyi gösterir).

Hastalığın kemik iliği içine de yayılıp yayılmadığını saptayabilmek için ayrıca omurilik kanalından likör denilen beyin omurilik sıvısından bir örnek alınır ve lenfoma hücreleri içerip içermediği incelenir. Bu işleme lomber ponksiyon denir. Ayrıca bir kemik iliği biyopsisi yapılır ve örnekte lenfoma hücreleri bulunup bulunmadığı incelenir.

Tedavi öncesinde yapılacak tetkikler

Tedaviye ön hazırlık amacıyla ayrıca kalp fonksiyonları kontrol edilir. Bu amaçla elektrokardiyografi (EKG) ve ekokardiyografi tetkikleri yapılır. Geniş kapsamlı laboratuvar muayeneleri hastanın genel sağlık durumunu kontrol etmeye yarar. Ayrıca bunun yanısıra NHL sebebiyle bazı organların (örneğin böbrekler ve karaciğer) fonksiyonlarının etkilenip etkilenmediği, bir metabolizma bozukluğunun veya enfeksiyon durumunun bulunup bulunmadığı tespit edilebilir.

Bu durumlar ve değişiklikler tedaviden önce veya tedavi esnasında özellikle dikkate alınmalıdır. Böyle başlangıç verilerine dayanarak muhtemelen tedavi boyunca belirebilecek değişiklikleri daha iyi değerlendirebilmek mümkündür. Muhtemelen yapılması gerekebilecek kan nakli konusunda ayrıca hastanın kan grubu da belirlenmelidir.

Önemli bilgi: Yukarıda sayılan bütün muayenelerin her hastaya yapılması gerekli olmayabilir. Öte yandan yukarıda sayılmayan bazı tedavilerin yapılması da gerekebilir. Tedavinin planlanması için yetkili tedavi ekibiniz, hangi tanısal yöntemlerin çocuğunuza uygulanmasının gerektiği konusunda sizi bilgilendirecektir.

Tedavi planlaması

Tanı kesinleştikten sonra tedavi planlanır. Mümkün olduğunca hastanın şartlarına uygun (risk adaptasyonlu) bir tedaviyi başlatabilmek için tedavi ekibi prognoz unsuruna (tedavi başarısı) etki eden belirli faktörleri (risk ve prognoz faktörlerini) dikkate alır.

Önemli prognoz faktörleri ve dolayısıyla önemli tedavi planı kriterleri şunlardır:

  • Non-Hodgkin lenfomasının histolojik şekli: Hastanın hangi tedavi protokoluna uygun tedavi edileceği, Hodgkin lenfomunun histolojik şekline (türüne) bağlıdır.
  • Hastalık yayılması (evresi): Bu husus, diğer faktörlerin yanısıra, tedavi süresini ve yoğunluğunu belirlemeye yarar.

Ekte Non Hodgkin lemfomaların alt tiplerini ve hastalık evrelerini bulabilirsiniz.

Non-Hodgkin Lenfoması hastalığının şekilleri (NHL)

Non-Hodgkin lenfomları tanı esnasında belirlenen bazı belirli mikroskopik özelliklerine göre alt gruplara ayrılırlar. Uzmanlar buna sınıflama (klasifikasyon) demektedir.
Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasına (WHO sınıflaması***‎) göre çocuk ve gençlerde Non-Hodgkin lenfomunun üç esas hastalık şekli belirlenmiştir:

  • Lenfoblastik B ve T hücre lenfomalar (pB-LBL, T-LBL): Bunlar T-lenfositlerin ve B-lenfositlerin olgunlaşmamış öncül hücrelerinden (lenfoblastlar) kaynaklanır ve dolayısıyla akut lenfoblastik lösemi (ALL) ile yakın akraba sayılırlar. Almanya’da çocuklarda ve gençlerde görülen NHL’ların yaklaşık % 25-30’u bu gruptadır.
  • Olgun B hücre lenfomaları ve olgun B-ALL (B-ALL diye de adlandırılır): Bunlar olgun B lenfositlerden köken alırlar ve Almanya’da çocuk ve gençlerde görülen NHL’ların %50-60 oranı ile çoğunluğunu oluştururlan sık görülen B hücre lenfoması (afrika tipi olmayan) Burkitt Lenfom ve olgun B-ALL’dir.
  • Büyük hücreli anaplastik lenfomalar (ALCL): Bunlar tüm NHL’ların yaklaşık % 10- 15 kadarını oluşturmaktadır.

Bu üç NHL ana hastalık grubu kısmen bazı alt gruplara ayrılır. Bunun da ötesinde burada sözü edilmeyen bazı diğer ve pek ender rastlanan NHL türleri de mevcuttur.

Önemli bilgi: Bu çeşitli NHL alt tipleri, hastalığın seyri ve tedavi başarısı (prognoz) bakımından birbirlerinden belirgin derecede farklılık gösterebilirler. Bu nedenle hastalar hastalık şekillerine (türlerine) göre üç büyük tedavi kolundan (gruplarından) birine ayrılırlar. Her bir grup değişik tedavi protokolleri ile tedavi edilir. NHL’sının sınıflandırmasının (klasifikasyonunun, alt tipinin) kesinleştirilmesi uygulanacak tedaviye karar verebilmek için çok önemli bir ön şarttır.

Hastalık evreleri

Tedavi planı ve başarısı için hastalık evresi büyük önem taşımaktadır. Hastalık evresi tanı esnasında Non-Hodgkin lenfomasının vücutta yayılma durumuna göre belirlenir: Bunda hastalanan lenf düğümlerinin sayısı ve bulundukları bölgeler önemlidir. Ayrıca lenfatik sistem dışında organlarda ve dokularda da tutulma olup olmadığı dikkate alınır. Bazı NHL hastalıklarında, örneğin büyük hücreli anaplastik lenfomda, ayrıca genel hastalık belirtileri (B semptomları) da dikkate alınır (bakınız hastalık belirtileri).

Çocuk yaştakiler için NHL hastalığının en yaygın evreleme sistemi, St. Jude evrelemesidir (Murphy evreleme sistemi). St. Jude (Murphy) evreleme sistemine göre Non-Hodgkin lenfomları (NHL) dört değişik hastalık evresine ayrılır (bakınız tablo). Son yıllarda uluslarası çocuk NHL’ları evreleme sistemi (International Pediatric nhl staging System-IPNHLSS) bir çok uluslararası çalışmada tercih edilmektedir. Bu sistem hastalığın yaygınlığını daha detaylı olarak sınıflayabilmeyi mümkün kılmaktadır.

St. Jude (Murphy) evreleme sistemine göre Non-Hodgkin lenfomaları (NHL)

Hastalık evreleri

Tanımı

Evre I

Tek bir lenf düğümü bölgesinin hastalığa tutulumu veya tek bir lenfatik dokunun (yerel yayılma olmaksızın) tutulumu.
Ama: Göğüs veya karın bölgesinde veya beyin zarının dış kesimlerinde hastalığa tutulma yok.

Evre II

Birçok lenf düğümü bölgesinde veya diğer lenf dokularında hastalığa tutulma durumu (lokal yayılma olsa da olmasa da). Ama: Hastalıklı bölgeler diyaframın aynı tarafında.
Göğüs bölgesindeki lenfatik dokuda hastalığa tutulma yok; beyin zarının dış kesimlerinde hastalığa tutulma yok; karın bölgesinde ameliyatla tamamen alınamayacak tümör yok.

Evre III

Diyaframın her iki tarafındaki lenf düğümü bölgelerinin hastalığa tutulumu.
Veya: Göğüs bölgesindeki lenfatik dokunun veya diğer organların hastalığa tutulumu (mediyastinde = akciğerin arkasındaki alanda, plevrada = akciğer zarında, timüs bezinde, akciğerde tutulma varsa).
Veya: Karın bölgesinde ameliyatla alınması mümkün olmayan çok sayıda tümör.
Veya: Beyin zarının dış kesimlerinde ve/veya kemiklerde hastalığa tutulma.

Evre IV

Kemik iliğinde ve/veya merkezi sinir sisteminde hastalığa tutulma.

*Evre IV için uyarı: Lenfoblastik lenfomalarda kemikiliği tutulumu %25’den fazla ise hastalık NHL olarak değil, akut lenfoblastik lösemi olarak tadlandırılı ve tedavi edilir. Lenfoblastik lenfomalar ve ALL olgun olmayan öncül T veya B hücrelerinden köken alan, biolojik olarak benzer hastalıklardır. Olgun B hücreli lenfomalarda / Burkitt lenfomasında kemikiliği tutulumu %25’den fazla ise Burkitt lösemisi tanımı kullanılır. Bu durumda aynı hastalığın ileri bir evresi söz konusudur. Bu hastalarda ALL söz konusu değildir ve hastalar aynı lenfoma hastaları gibi tedavi edilirler.

Tedavi

Non Hodgkin lenfoma (NHL) hastalarının tedavileri bir çocuk onkolojisi tedavi merkezinde gerçekleştirilmelidir. Oradaki yüksek kaliteli uzman personel (doktorlar ve bakım personeli) kanser hastası çocuk ve gençlerin tedavisi konusunda uzmandır ve en yeni tedavi yöntemlerini bilmetedirler. Bu klinisyenler çalışma grupları çerçevesinde konunun uzmanı diğer meslektaşlarıyla daima ve yakın bir bağlantı içerisindedir. Bunlar hastalarını beraberce geliştirdikleri ve sürekli iyileştirdikleri tedavi planlarına göre tedavi ederler. Tedavinin amacı, mümkün olduğunca yüksek sayıda hastayı iyileştirmek ve bunun yanısıra yan etkileri mümkün olduğunca düşük tutabilmektir.

Tedavi yöntemleri

NHL hastalığı tedavisinin merkezinde kemoterapi yer alır. Kemoterapi sitostatik diye adlandırılan ve hücre büyümesini engelleyen ilaçlarla tedavi demektir. Lenfoma hücrelerini imha etmek için tek bir ilaç yetmediğinden, değişik sitostatikler bir kombinasyon halinde (polikemoterapi) kullanılır. Bu öylece kötü huylu hücrelere karşı mümkün olan en büyük etkiye ulaşılması hedeflenir.

Tedavi başarısını arttırabilmek amacıyla hastaların bir kısmında kemoterapi ardından hastalıklı bölgelere radyoterapi (örneğin kafatasına ışın tedavisi) uygulanır.

NHL sistemik hastalık olduğundan ve vücudun tümünü kapsayabileceğinden, ameliyat yöntemi genellikle uygun bir tedavi seçeneği değildir. Cerrahi bir müdahale, örneğin hastalıklı bir lenf düğümünün alınması, ancak tanısal amaçlı yapılır. Küçük tümörlerde cerrahi yolla tümörü tamamen almak mümkün olabilir. Böyle bir durumda hastaya daha düşük yoğunlukta kemoterapi uygulanır. Ama sitostatik tedaviden tamamen kaçınılması ancak çok nadir durumlarda (örneğin sadece ciltte NHL bulunması durumunda) söz konusudur.

Nadiren, örneğin hastalık normal kemoterapiye ve radyoterapiye yanıt vermezse veya nüksetme (tekrarlama) olursa, ayrıca yüksek doz kemoterapi seçeneği de bulunmaktadır. Böyle bir uygulamada dayanıklı lenfoma hücrelerini de yok edebilecek yoğunlukta yüksek dozda sitostatik ilaç verilir.

Ancak bu tedavide kan oluşturan kemik iliği hücreleri de zarar gördüğünden, ayrıca kök hücre nakli yapılması gerekir. Nakledilecek kan kök hücreleri genellikle bir bağışçının (donör, verici) kemik iliğinden veya kanından elde edilir ve hastaya nakil yoluyla verilir (allojenik kemikiliği nakli). Öte yandan örneğin antikor tedavisi gibi diğer tedavi yöntemleri de klinik araştırmalar çerçevesinde halen incelenmekte ve denenmektedir.

Önemli bilgi: Kemoterapi yoğunluğu ve uygulama süresi, radyoterapi veya kök hücre nakli gerekip gerekmediği ve nihayet hastalığa ilişkin prognoz tedavi başarısı) özellikle hastalık şekline (türüne), tanı sırasında hastalığın vücutta hangi boyutta yayılmış olduğuna (evresine) ve hastalığın tedaviye vereceği yanıta bağlıdır (bakınız tedavi planı).

Tedavi süreci

Non-Hodgkin lenfoma (NHL) hastaları sahip oldukları NHL tipine göre, farklı tedavi planlarına (protokollerine) göre tedavi edilirler. Tedavi süreci, hastalık türüne yani tipine göre ayarlanır.

Tedavi (burada özellikle kemoterapi) prensip olarak birçok terapi bloklarına (döngü) ayrılır. Terapi sürelerinin uzunluğu, kullanılan ilaç kombinasyonları, terapi yoğunluğu ve amaçları bakımından birbirinden farklıdır. Bu ayarlama yapılırken lenfomun türü, hastalığın gelişme devresi ve icabında birçok diğer faktör (örneğin hastalığın hangi organlara yayıldığı) dikkate alınır. Bunlar hastadan hastaya bireysel olarak değişen durumlardır.

Sitostatikler normalde infüzyon veya enjeksiyon yoluyla bir damardan (intravenöz) verilir. Bazı sitostatikler tablet şeklinde ağızdan alınır. İlaçlar kan damarlarından vücuda yayılır ve lenfoma hücreleri ile karşılaştıkları yerde savaşırlar. Buna sistemik kemoterapi denir. Merkezi sinir sistemi (MSS) hastalanmışsa veya tutulma şüphesi varsa, standart kemoterapinin yanısıra ilaçlar omuriliği ve beyni kaplayan omurilik sıvısının içine doğrudan enjekte edilir. Bu yönteme intratekal kemoterapi uygulaması denir. Sitostatik ilaçların çoğu kan ile beyin dokusu arasındaki engeli (kan-beyin bariyeri) aşmakta zorlandığından, bazı durumlarda bu yöntemi uygulamak gerekli olmaktadır.

Aşağıda belli başlı 3 NHL alt tipi için tedavi planları anlatılmaktadır. Şu an tedavi merkezince önerilen ve güncel olan NHL BFM Register 2012 verita-banının önerileri aktarılmaktadır.

Lenfoblastik Non-Hodgkin-Lenfoması (LBL)

Lenfoblastik lenfomalı hastalar için çok kademeli bir tedavi stratejisi uygulanması (akut lenfoblastik lösemi tedavi staretejisine benzer) başarbaşarılı bulunmuştur. Tedavi süresi normalde toplam olarak yaklaşık iki senedir.

Önemli tedavi elementleri şunlardır:

  1. Ön tedavi (sitoredüktif ön devre): Bu hazırlık tedavinin başlatılmasına yarar, yaklaşık bir hafta sürer ve bir ile iki ilaçtan oluşan kısa bir kemoterapi şeklinde gerçekleşir. İlaçlar damardan intravenöz veya tablet şeklinde ağızdan verilir. Merkezi sinir sistemi (MSS) içindeki lenfomalı hücrelere de ulaşabilmek için doğrudan beyin omurilik sıvısının içine ilaç enjekte edilir (intratekal kemoterapi uygulaması, bakınız MSS Tedavisi bölümü). Amaç lenfomalı hücrelerin sayısını adım adım ve dolayısıyla organizmayı yormayacak şekilde azaltmaktır. Bunun bir sebebi, imha edilen lenfom hücrelerinin bertaraf olurken organizmaya metabolizmayı değiştiren bazı maddeleri yaymalarıdır. Bu artıklar büyük miktarlara ulaşırsa, özellikle böbreklere zarar verebilirler. Organizmanın bu şekilde hırpalanması sebebiyle gösterdiği belirtilere, tümör lizis sendromu den.
  2. Indüksiyon tedavisi/ Hücum Tedavisi (Protokoll I): Indüksiyon tedavisi bir çok ilacın kullanıldığı çok yoğun bir tedavi dönemidir. Amaç 4 haftalık tedavi süresi içinde (Protokoll Ia) lenfoma hücrelerinin büyük çoğunluğunun öldürülerek remisyon elde edilmesidir. Indüksiyon tedavisinin ikinci döneminde (Protokoll Ib) daha değişik ilaç kombinasyonları kullanılarak, henüz öldürülememiş lenfoma hücreleri hedef alınır, böylece hastalığın geri gelme riskinin ( rezidiv) azaltılması amaçlanır.bu dönem de yaklaşık 4 hafta sürer. Aynı ALL de olduğu gibi Konsolidasyon tedavisi olarak adlandırılır.
  3. Protokoll M: Indüksiyon /hücum tedavisi sonrası ekstrakompartment tedavisi olarak adlandırılan tedavi dönemi başlar (aşağıya bakınız). Burada hedef özellikle merkezi sinir sisteminin ve testislerdir ve yaklaşık 2 ay sürer. Bu tedavinin sonunda hastalar hastalık evrelerine göre çeşitli tedavi kollarına ayrılırlar (bazıları direkt idame tedavisine geçerken, bir kısmı reindüksiyon-pekiştirme tedavisi alır).
  4. Reindüksiyon (pekiştirme) tedavisi (Prokoll II a/b): Bu tedavi sadece ileri evrelerdeki hastalara (evre III veya evre IV) uygulanır, ama bu durum zaten LBL alt tipindeki NHL hastalarının çoğu için söz konusudur (tekrarlama riski düşük hastalar direkt idame tedavisine geçerler, aşağıya bakınız). Bu tedavi indüksiyon (hücum) tedavisine benzeyen yoğun bir kemoterapiden oluşur. Bu tedavide yüksek dozda ve bir kombinasyon halinde sitostatik ilaçlar verilir. Tedavi süresi toplam olarak yaklaşık yedi haftadır ve amacaı bütün lenfoma hücrelerini imha etmektir.
  5. Merkezi sinir sistemi tedavisi (Ekstrakompartment tedavisi): Tüm yoğun tedavi döneminin (başlangış tedavisi, hücum ve pekiştirme tedavisi) ve Protokol M’in, merkezi sinir sistemi (MSS) korumak (profilaktik) veya tedavi etnek amaçlı çok önemli bir kısmıdır. Hedefi lösemi hücrelerinin beyine veya kemik iliğine yerleşmelerini veya yayılmaya devam etmelerini önlemektir. Uygulama genelde özellikle yoğun tedavi döngüleri sırasında beyin omuriilik sıvısı içine (intratekal kemoterapi uygulaması), MSS’ne geçişi iyi olan birçok ilacın birkaç defaenjekte edilmesi şeklinde gerçekleştirilir. Eğer tanı anında merkezi sinir sistemi tutulumu tespit edilmişse, yoğun tedavi sonrasında ek olarak kafatasına radyoterapi (ışın tedavisi) uygulanır. Tedavi süresi uygulanacak tedavi dozuna bağlı olarak iki ile 3 haftadır. Bir yaşın altındaki çocuklara ışın tedavisi uygulanmaz.
  6. İdame tedavisi: Burada maça yoğun kemoterapi uygulamasına rağmen hayatta kalmış olabilecek lenfoma hücrelerini uzun bir tedavi süreci ile ortadan kaldırmaktır. Bu tedavi türü daha hafif bir kemoterapiden (tabletlerden) oluşmaktadır ve genellikle ayaktan uygulanır. Yani sağlık durumu elveriyorsa hasta bu dönemde evine dönebilir, okuluna veya anaokuluna gitmeye devam edebilir. İdame tedavisi, öngörülen toplam iki senelik tedavi süresi dolana kadar sürdürülür.

Tedavi süresi tedavi sırısaında veya sonrasında hastalık tekrer etmedi ise normalde toplam olarak iki senedir.

Olgun B hücresi Non-Hodgkin-Lenfomu (B-NHL) ve akut B hücresi lösemisi (B-ALL)

Olgun B-NHL veya B-ALL hastalarında tedavi süresi ve yoğunluğu birinci derecede hastalığın yayılma evresine ve vücutta ne kadar lenfom hücresi bulunduğuna bağlıdır. Lenfom hücrelerinin sayısı belirli bir kan tahliliyle tesbit edilebilir (laktat dehidrogenaz, kısaca LDH parametresi). Tedavi süresi, ayrıca mevcut tümörün tanı amacıyla operasyon yoluyla alınıp alınmamasına da bağlıdır.

Önemli tedavi elementleri şunlardır:

  1. Ön tedavi (sitoredüktif ön devre): Bu tedavi çok kısa (beş günlük) bir kemoterapiden ibarettir. Bu çerçevede bir veya iki ilaç intravenöz (damardan) veya tablet şeklinde ağızdan ve-rilir. Merkezi sinir sistemi (MSS) içindeki lenfomalı hücrelere de ulaşabilmek için doğrudan beyin omurilik sıvısının (BOS) içine de ilaç enjekte edilir (intratekal kemoterapi uygulaması). Amaç tümör lizis sendromu oluşmasından kaçınarak lenfomalı hücrelerin sayısını adım adım ve organizmayı mümkün olduğunca hırpalamadan azaltmaktır.
  2. Yoğun tedavi: Her biri beş veya altı gün süren iki ile altı yoğun kemoterapi tedavi döngüsünden oluşmaktadır; bunlar her iki veya üç haftada bir tekrarlanır. Bu kapsamda hem intravenöz (damardan) ve hem oral hem de intratekal (merkezi sinir sistemi tedavi amaçlı) birçok ilaç kullanılır. Hedef her tedavi döngüsüyle mümkün olduğunca çok lenfomlu hücreyi imha edebilmektir. Tümörleri cerrahi yoldan tamamen alınabilen hastalarda iki döngü yeterli olmaktadır; diğer hastaların hepsinde ön tedavinin yanısıra en az dört döngü uygulanması gerekmektedir. Merkezi sinir sistemleri de tutulan hastalara ayrıca yoğun bir intratekal kemoterapi uygulanır. Yürütülmekte olan tedavi iyileştirme çalışma protokolu ile, halen uygulanmakta olan mevcut kemoterapi döngülerine ek olarak, rituximab antikorunun (monoklonal antikor) tedaviye eklenmesinin başarı şansını yükseltip yükseltmediği araştırılmaktadır (bakınız tedavi iyileştirmeçalışma protokolleri ve veri tabanı bölümü).

Tedavi sırasında veya bitiminde hastalık tekrarlaması söz konusu olmadığında bu tedavi normalde altı haftayla altı ay kadar bir zaman alır.

Büyük hücreli anaplastik lenfom (ALCL)

Bu hastalığın tedavisi birinci derecede hastanın hangi tedavi grubuna dahil olduğuna ve hastalığın hangi organlara, dokulara yayılmış olduğuna bağlıdır. Tanı amacıyla tümörleri cerrahi yoldan tamamen alınabilen hastaların durumu da dikkate alınır, ama bu ancak pek az oranda hasta için söz konusu olmaktadır. Bazı ender vakalarda hastalık sadece ciltte belirmektedir; böyle hastalara öncelikle kemoterapi uygulanmaz.

Önemli tedavi elementleri şunlardır:

  1. Ön tedavi (sitoredüktif ön devre): Bu tedavi çok kısa (beş günlük) bir kemoterapi döngüsünden ibarettir. Bu çerçevede iki ilaç intravenöz damardan veya tablet şeklinde ağızdan verilir. Merkezi sinir sistemi (MSS) içindeki lenfomalı hücrelere de ulaşabilmek için doğrudan omurilik kanalına ilaç enjekte edilir (intratekal kemoterapi uygulaması). Amaç tümör lizis sendromu oluşmasından kaçınarak lenfomlu hücrelerin sayısını adım adım ve organizmayı mümkün olduğunca hırpalamadan azaltmaktır.
  2. Yoğun tedavi: Her biri beş gün süren, sık aralıklarla tekrarlanan, üç ile altı yoğun kemoterapi tedavi döngüsünden oluşmaktadır. Tümörleri cerrahi yoldan tamamen alınabilen evre I hastalarında üç döngü yeterli olmaktadır; diğer hastaların hepsinde altı döngü uygulanması gerekmektedir. Her döngüde birkaç ilaç kullanılır. Bunlar hem sistemik olarak yani intravenöz (damardan) hem de tablet şeklinde oral (ağızdan) olarak verilir. Hedef, her tedavi döngüsüyle mümkün olduğunca çok lenfomlu hücreyi imha etmektir. Tanı anında merkezi sinir sistemi tutulumu olan hastalarda (bu durum oldukça nadirdir) ayrıca kafatasına radyoterapi (ışın tedavisi) uygulanır.

Yoğun tedavi toplam süresi, tümörleri tedavi öncesinde cerrahi yoldan tamamen alınabilen I. hastalık evresindeki hastalar için on haftadır. Diğerlerinde bu süre beş ay sürmektedir. Burada belirtilen tedavi süreleri, tedavi boyunca veya bitiminde hastalık tekrtar etmemişse (nüks etmemişsse) geçerlidir.

Tedavi iyileştirme araştırmaları ve veri bankası

Almanya’da Non-Hodgkin-Lenfoma hastalığına yakalanan çocuk ve gençlerin hemen hemen hepsi tedavi iyileştirme araştırmaları kapsamında tedavi edilirler. Burada söz konusu olan kontrollü kliniksel araştırmalardır. Araştırmaların hedefi hastaları en güncel bilgi seviyesine göre tedavi etmek ve aynı zamanda tedavi olanaklarını daha iyileştirmek ve geliştirmektir.

Tanı sırasında yürütülmekte olan bir tedavi iyileştirme çalışması bulunmayan durumlarda veya hastalar tedavi iyileştirme çalışmasına alınmak için yeterli kriterleri sağlamadılarında. Bu hastalar register adı verilen veri bankaları önerileri doğrultusunda tedavi edilirler. Veri bankaları tedavi önerilerini çalışma merkezi önerileri doğrultusunda yaparlar, böylece hastalar o güne kadar geçerli olan en güncel bilgiler ışığında tedavi edilmiş olurlar.

Halen almanya’da (uluslararası katılımı da olan) aşağıdaki çocuk ve gençlerde NHL tedavi protokolleri uyguşanmaktadır.

  • NHL-BFM 2012 veri bankası: BFM araştırma grubunun uluslararası çokmerkezli bir gözlem araştırmasıdır (BFM Almanya’nın Berlin, Frankfurt ve Münster şehirlerinin baş harfleridir; ilk kez bu şehirlerdeki kliniklerde aynı bu tedavi protokolleri uygulanmıştı). Veri bankası güncel bir klinik araştırma programı olmasa bile NHL hastalarının mümkün olan en uygun düzeyde tedavi edilmelerini sağlar. Bugün için yeni bir araştırma yapılması öngörülmemektedir; tedavi planları önceki araştırmalardan edinilen bilgi ve tecrübelere göre ve bilimsel kaynaklara dayanarak belirlenmektedir.
  • B-NHL 2013 çalışması: Olgun B hücreli lenfoma veya olgun B hücreli Lösemi (B NHL/B ALL) tanısı alan 18 yaş altı çocuk ve gençlerde uygulanan uluslararası bir tedavi iyileştirme çalışmasıdır. Ağustos 2017 yılında açılan bu tedavi protolokü NHL BFM çalışma grubu ile iskandinav çalışma grubu (NOPHO) tarafından ortak olarak yürütülmektedir. Çalışmaya Almanya, Avusturya, İsviçre, Çekoslovakya, Danimarka, Finlandiya, Norveç ve isveç katılmaktadır.

NHL-BFM araştırma grubu Prof. Dr. med. Birgit Burkhardt (Münster) ve Prof. Dr. med. Wilhelm Wössmann (Hamburg-Eppendorf) tarafından yönetilmektedir.

Tedavi başarısı (Prognoz)

Non-Hodgkin Lenfoması (NHL) hastası çocuk ve gençlerin iyileşme şansları, son kırk sene içinde atılan önemli teadavi adımları yardımıyla belirgin ölçüde artmıştır. Bugün uygulanan modern tanı yöntemleri ve yoğun standart kemoterapi kombinasyonları ile NHL hastası çocuk ve genşlerin büyük çoğunluğu uzun vadeli olarak iyileşmektedir (5-10 yıllık sağkalım şansı yaklaşık % 90 civarındadır).

Hastalarda prognoz (tedavi başarısı) birinci derecede hangi NHL türüne sahip olduklarına ve tanı anında hastalığın ne kadar ileri evrede (hastalık evresine) bağlıdır.

Evre I NHL hastalarında (yani sadece tek bir bölgede tümörü olan hastalarda) iyileşme şansı çok yüksektir (yaklaşık % 100). Evre II hastalarda da prognoz iyidir. Göğüs ve/veya karın bölgesinde tümörleri bulunan evre III hastarda veya kemik iliği ve/veya merkezi sinir sistemi tutulumu olan hastalarda (evre IV) daha yoğunlaştırılmış bir tedavi uygulanması gereklidir, ancak bu hasta-ların da iyileşme oranları iyidir.

NHL hastalarının yaklaşık % 10 – 15 kadarında hastalık tekrarlamaktadır (nüks-residif). Hastalığı tekrar edenlerde iyileşme şansı genellikle daha düşüktür, ama hastaların bir kısmında (örneğin büyük hücreli anaplastik lenfomalı hastalarda veya büyük B hücreli lenfomalarda) hala ümit verici tedavi başarılarına ulaşmak mümkün olabilmektedir. Uygulanmakta olan tedavi iyileştirme araştırmaları yardımıyla şimdiye kadar tedavi başarısı iyi sayılmayan bu gruptaki hastaların da iyileşme şanslarını arttırmak hedeflenmektedir.

Uyarı: Yukarıda sözü edilen iyileşme oranları istatiksel verilerdir. Bunlar Non-Hodgkin lenfoma hastası çocuk ve gençlerin büyük bir sayısı için yalnızca genel anlamda önemli ve gerçeğe uygun bir ifadelerdir. Bir hastanın iyileşip iyileşmeyeceği konusunda istatistiğe dayanarak bir şey söylemek mümkün değildir. NHL hastalığı en uygun görünen veya hiç uygun görünmeyen ön şartlar altında bile hiç beklenmeyen şekilde seyredebilir.

Kaynakça

  1. Burkhardt B, Klapper W, Wößmann W: Non-Hodgkin-Lymphome. in: Niemeyer C, Eggert A (Hrsg.): Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Springer-Verlag GmbH Deutschland, 2. vollständig überarbeitete Auflage 2018, 324 [ISBN: 978-3-662-43685-1
  2. Kaatsch P, Grabow D, Spix C: German Childhood Cancer Registry - Annual Report 2017 (1980-2016). Institute of Medical Biostatistics, Epidemiology and Informatics (IMBEI) at the University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz, 2018 [URI: http://www.kinderkrebsregister.de/ typo3temp/ secure_downloads/ 22605/ 0/ bd894cced68c7950a69875dc2588a29281fd6fbc/ jb2017_s.pdf]
  3. Burkhardt B, Wössmann W: Non-Hodgkin-Lymphome. S1-Leitlinie 025/013: Non-Hodgkin-Lymphome im Kindes- und Jugendalter 2017 [URI: http://www.awmf.org/ uploads/ tx_szleitlinien/ 025-013l_S1_Non-Hodgkin-Lymphome_NHL_2017-05.pdf]
  4. Rosolen A, Perkins SL, Pinkerton CR, Guillerman RP, Sandlund JT, Patte C, Reiter A, Cairo MS: Revised International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System. Journal of clinical oncology 2015, 33: 2112 [PMID: 25940716]
  5. Reiter A: Non-Hodgkin Lymphoma in Children and Adolescents. Klinische Padiatrie 2013, 225(S 01):S87-S93 [PMID: 23700066]
  6. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (Eds): WHO Classification of Tumours of the Haematopoetic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press 2008, 109
  7. Le Deley MC, Reiter A, Williams D, Delsol G, Oschlies I, McCarthy K, Zimmermann M, Brugières L, European Intergroup for Childhood Non-Hodgkin Lymphoma: Prognostic factors in childhood anaplastic large cell lymphoma: results of a large European intergroup study. Blood 2008, 111: 1560 [PMID: 17957029]
  8. Salzburg J, Burkhardt B, Zimmermann M, Wachowski O, Woessmann W, Oschlies I, Klapper W, Wacker HH, Ludwig WD, Niggli F, Mann G, Gadner H, Riehm H, Schrappe M, Reiter A: Prevalence, clinical pattern, and outcome of CNS involvement in childhood and adolescent non-Hodgkin's lymphoma differ by non-Hodgkin's lymphoma subtype: a Berlin-Frankfurt-Münster Group Report. Journal of clinical oncology 2007, 25: 3915 [PMID: 17761975]
  9. Burkhardt B, Woessmann W, Zimmermann M, Kontny U, Vormoor J, Doerffel W, Mann G, Henze G, Niggli F, Ludwig WD, Janssen D, Riehm H, Schrappe M, Reiter A: Impact of cranial radiotherapy on central nervous system prophylaxis in children and adolescents with central nervous system-negative stage III or IV lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 2006, 24: 491 [PMID: 16421426]
  10. Woessmann W, Seidemann K, Mann G, Zimmermann M, Burkhardt B, Oschlies I, Ludwig WD, Klingebiel T, Graf N, Gruhn B, Jürgens H, Niggli F, Parwaresch R, Gadner H, Riehm H, Schrappe M, Reiter A, BFM Group: The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM Group Study NHL-BFM95. Blood 2005, 105: 948 [PMID: 15486066]
  11. Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I, Niggli F, Mann G, Parwaresch R, Riehm H, Schrappe M, Reiter A, BFM Group: The impact of age and gender on biology, clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and adolescence. Br J Haematol 2005, 131: 39 [PMID: 16173961]
  12. Seidemann K, Tiemann M, Lauterbach I, Mann G, Simonitsch I, Stankewitz K, Schrappe M, Zimmermann M, Niemeyer C, Parwaresch R, Riehm H, Reiter A: Primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis in pediatric and adolescent patients. J Clin Oncol 2003, 21: 1782 [PMID: 12721255]
  13. Lones MA, Perkins SL, Sposto R, Tedeschi N, Kadin ME, Kjeldsberg CR, Wilson JF, Zwick DL, Cairo MS: Non-Hodgkin's lymphoma arising in bone in children and adolescents is associated with an excellent outcome: a Children's Cancer Group report. J Clin Oncol 2002, 20: 2293 [PMID: 11981000]
  14. Ferris Tortajada J, Garcia Castell J, Berbel Tornero O, Clar Gimeno S: Risk factors for non-Hodgkin’s lymphomas. An Esp Pediatr 2001, 55: 230 [PMID: 11676898]
  15. Reiter A, Schrappe M, Ludwig W, Tiemann M, Parwaresch R, Zimmermann M, Schirg E, Henze G, Schellong G, Gadner H, Riehm H: Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma. Blood 2000, 95: 416 [PMID: 10627444]
  16. Murphy SB: Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkins-lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol 1980, 7: 332 [PMID: 7414342]