Medulloblastom / CNS-PNET

Medulloblastom, ZNS-PNET und Pineoblastom sind Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS-Tumoren). In diesem Text erhalten Sie die wichtigsten Information zu den verschiedenen Krankheitsbildern, deren Häufigkeit, möglichen Ursachen und Symptomen sowie zu Diagnose, Therapieplanung, Behandlung und Prognose der Erkrankungen.

yazar: Dr. med. Gesche Tallen / Dipl. Biol. Maria Yiallouros, erstellt am: 2007/03/02, editör: Julia Dobke, Yayın İzni: Prof. Dr. med. Stefan Rutkowski, Dr. med. Katja v. Hoff (deutsch), Dr. med. Ebru Saribeyoglu (türkisch), türk tercüman: Sait Kont, Last modification: 2016/03/22 doi:10.1591/poh.patinfo.pnet.kurz.1.20070626

Hastalık tablosu

Medulloblastom ve primitif nöro ektodermal tümörler (CNS-PNET) merkezi sinir sistemi (MSS) tümörleridir. Bunlar beyin veya omurilik hücreleri denilen hücrelerin dejenerasyonu yani kontrolden çıkması ile ortaya çıkan solid tümörlerdendir. Doğrudan merkezi sinir sisteminden çıkmalarından dolayı aynı zamanda primer (birincil) MSS tümörü olarak da adlandırılırlar. Bu nedenle başka bir organda meydana gelmiş olan kötü huylu tümörlerin başka organlara yayılması metastaz denilen oluşumlardan farklılık gösterir.

Her iki tümör şekli primitif nöro ektodermal tümörler” (kısaltılmış şekli: PNET) olarak adlandırılırlar. Bunlar merkezi sinir sisteminin aşırı olgunlaşmamış ve ayrışmamış hücrelerinden meydana gelen embriyonal tümörlerdir ve bundan dolayı da özellikle hızlı büyürler. beyincik organının primitif nöro ektodermal tümörleri medulloblastom olarak tanımlanırlar. Merkezi sinir sisteminin başka bölümlerinde görülen primitif nöro ektodermal tümörler ise supratentoriel primitif nöro ektodermal tümörler veya kısaltılmış şekli ile CNS-PNET olarak tanımlanırlar.

Rastlanma sıklığı

PNET'ler çocukluk ve gençlik yaşlarında MSS tümörleri içinde % 25 lik oran ile ikinci sıklıkta ortaya çıkan tümörlerdir ( düşük kötü huylu gliyom tümörlerinden sonra). Almanya’da yılda ortalama 90 çocuk ve 15 yaş altı genç PNET hastalığına yakalanmaktadır. Bu her yıl 1.000.000 çocukta yedi tanesinin hastalanacağı anlamına gelmektedir. Bütün PNET tümörlerinin takriben % 75 – 80 kadarı medulloblastom cinsidir.

Medulloblastom: Medulloblastom çocuk ve gençlerde en sık görülen kötü huylu solid tümördür, tüm çocukluk çağı kötü huylu tümörlerinin %20'sini oluşturur. Bu hastalık nadir de olsa genç yetişkinlerde de görülür. Diyagnoz yani tanı anında hastaların ortalama yaşı beş ila yedi arasındadır. Erkekler bu hastalığa kızlara oranla daha sık yakalanırlar (cinsiyet oranı yaklaşık 1,5:1).

CNS-PNET: Supratentoriel primitif nöro ektodermal tümörler çocukluk ve gençlik yaşlarında nadiren ortaya çıkar (tüm MSS tümörlerinin yaklaşık % 5'i). CNS-PNET tümörlerine yakalanan çocuklar, medulloblastoma yakalanan çocuklara kıyasla daha küçüktürler. Erkek ve kızlar yaklaşık aynı oranda bu hastalığa yakalanırlar.

Merkezi sinir sisteminde yerleşimi ve dağılımı / histolojik tipleri

Medulloblastom: Medulloblastom beyincik organında oluşmaktadır. Tümörün mikroskobik (ince doku) histojik görünümüne göre çeşitli medulloblastom türleri bulunmaktadır. Bunların sıklıkları ve prognozları (tedaviye yanıtları) değişkendir. Genel kural olarak medulloblastom kontrolsüz olarak etrafındaki komşu dokuya yayılır, örneğin beyin kökü***‎ kesimine. Bu yayılma ayrıca beyin bölmesine (beyin ventrikeli***‎), tam olarak arka kafatası çukurunun 4. ventrikülüne (arka kafatası çukuru) olabilir. Tümör hücrelerinin beyin omurilik sıvısı (likuor / likör yolu) üzerinden yayılması ile merkezi sinir sistemi içerisinde de tümör metastazları oluşabilir. Medulloblastom hastalarının yaklaşık üçte birinde ilk tanı sırasında metastazlar gösterilebilmektedir (radyolojik görüntüleme yöntemleri***‎ve/veya lumbal ponksiyon***‎) - omurilik suyu incelemesi yoluyla.

CNS-PNET: CNS-PNET grubu tümörlerin çeşitli mikroskopik yani histolojik alt tipleri vardır. Bunlar medulloblastoma çok benzemektedirler. CNS-PNET isminden de anlaşılacağı gibi supratentoriyel oluşumlardan kaynaklanır, yani beyincik zarı üst kısmında ve çoğunlukla büyük beyin bölümünde veya beyin epifizi bölümünde (pinealis alanında) bulunurlar ve bu sebepten dolayı da pineoblastom olarak adlandırılırlar. CNS-PNET medulloblastomla karşılaştırıldığında daha agresif yani saldırgan bir büyüme davranışı gösterir. Genellikle bir büyük beyin bölümünden diğerine ve/veya beyin zarları içerisine doğru büyürler ve bu alanda yayılırlar.

Metastaz oluşturma: Merkezi sinir sistemi dışında örneğin kemik, kemik iliği, akciğer veya lenf düğümleri içerisinde metastaz oluşturma hem medulloblastom hem de CNS-PNET hastalıklarında nadiren görülmektedir.

Sebepleri

Hastalık sinir dokularıhücrelerindeki kötü huylu değişimden (kontrolden çıkma) dolayı oluşurlar. Nedenleri büyük ölçüde bilinmemektedir.

Ancak medulloblastomun ortaya çıkışı sıklıkla belirli kromozom değişiklikleri ile bağlantılı olarak gözlemlenir. Bunun sonucunda ortaya çıkan gen bozuklukları, sağlam bir hücreden kanserli hücre oluşumunda etken olabilirler. CNS-PNET çok nadir görüldüğü için çok az sayıda genetik bozukluk tanımlanabilmiştir. Bu hastalığa ilişkin olarak, tipik moleküler genetik değişimlere uğramanın söz konusu olduğuna dair bazı bilgiler mevcuttur.

Çocukluk yaşlarında akut lösemi(kan kanseri) veya retinoblastom(kötü huylu göz tümörü) gibi hastalıklar nedeni ile kafatasına radyoterapi (ışınlama) tedavisi alanlarda beyin tümörü oluşması riski artmaktadır.

Hastalık belirtileri

Medulloblastom ve CNS-PNET hastalığına yakalanan çocuk ve gençlerde hastalık belirtileri çok hızlı ve kontrolsüz olarak büyüyen tümörden dolayı kısa bir süre içerisinde görülür. Bu belirtiler tümörün çevresindeki dokuya ve ilerleyen aşamada kafatasının tamamına (veya omurilik kanalına) yaptığı baskı ile ortaya çıkar. Medulloblastom bunun haricinde sıkça beyin omurilik sıvısı (likör) akımını aksatır ve bu nedenle su kafası (hidrosefali oluşmasına yol açar.

Tanı

Doktor veya çocuk doktoru, çocuğun hastalık geçmişinde (anamnezi) ve/veya bedensel muayene***‎ yani genel muayenesi sırasında merkezi sinir sisteminde habis yani kötü huylu tümör olabileceğine dair veriler elde ederse, çocuğu çocuk ve gençlerde kanser ve kan hastalıkları uzmanı bir hastaneye sevk edecektir (Pediatrik Onkoloji / Hematoloji Kliniği). Çünkü böyle bir tümör şüphesi durumunda hastanın habis yani kötü huylu MSS tümörüne sahip olup olmadığı konusunda çeşitli uzmanların birlikte çalışması ve geniş kapsamlı muayenelerle bir sonuca varılması uygundur. Ayrıca hastalığın vücutta hangi yayılma safhasında olduğunun da anlaşılması gerekir. Ancak bu araştırmalar yapıldıktan sonra uygun bir tedavi ve prognoz (tedaviye yanıt) mümkün olabilir.

Hastada medulloblastom veya CNS-PNET hastalığına yol açan MSS tümörü olduğunu gösteren bir diyagnozdan yani teşhisten (tanıdan) sonra hastanın anamnezi ve bedensel muayenesi yeniden yapılır. Bundan sonra örneğin bilgisayar tomografisi***‎ (BT) ve manyetik rezonans tomografisi***‎ (MR) gibi çeşitli radyolojik görüntüleme yöntemleri uygulanır. Bu metodlar yardımıyla beyin veya omurilik kanalında bir tümör ve metastaz bulunup bulunmadığı kesin olarak tespit edilir. Tümörün konumu, büyüklüğü, çevre dokusuna uzaklığı ve ka­fası (hidrosefali) durum­ları ko­lay görü­le­bi­len be­lir­ti­ler­dir.

Tanıyı kesin olarak sağlama alabilmek için mutlaka tümörden cerrahi yolla (ameliyatla) bir doku örneği (biyopsi) alınmalı ve hassas dokusal açıdan yani histolojik olarak incelenmelidir. Hastalık ve tedavi durumuna bağlı olarak gerekirse ilave muayeneler de yapılmalıdır.

Terapi planı

Teşhisin yani tanının kesinleşmesinden sonra terapi planlanır. Tedaviyi planlayan ekip mümkün olduğunca kişiye özgü yani hastaya göre uyarlanmış (risk adaptasyonu yapılmış) bir tedavinin gerçekleştirilmesi amacıyla hastadaki prognozdurumunu (tedaviye yanıtı) etkileyen belirli faktörleri (risk ve prognoz faktörlerini) dikkate alır.

Medulloblastom / CNS-PNET hastalarındaki önemli prognoz faktörleri bir yandan tümörün yukarıda tanımlanan yöntemlerle belirlenen cinsi, konumu, yayılması ve/veya diğer yerlere sıçramasıdır. Öte yandan hastanın yaşı ve genel sağlık durumu da önemli bir rol oynamaktadır. Tüm bu faktörler tedavi planı yapılırken göz önünde tutulur. Bunun amacı, her hastada kendine göre mümkün olan en iyi tedavi sonucuna ulaşmaktır.

Tedavi

Medulloblastom / CNS-PNET hastalarının tedavisi operasyon (ameliyat), beyin ve omuriliğe radyoterapi (ışın tedavisi) ve kemoterapi (ilaçla tedavi) tedavi seçeneklerini kapsamaktadır.

Operasyon

Ameliyatın hedefi, tümörün tamamen alınmasıdır. Yapılan ameliyat sonrasında operasyon bölgesi mikroskopla incelenir ve tümör artığı kalmamasına özen gösterilir. Beyin cerrahisi ameliyat teknikleri sayesinde (nöroşirürji) medulloblastom hastalarının yaklaşık % 50'sinde tümör hiç artık kalmadan tamamen alınabilir. Tümörün alınması sayesinde hastaların büyük çoğunluğunda beyin omurilik sıvısı akışındaki olası tıkanıklık giderilmiş olur. Sadece medulloblastom hastalarının takriben % 50 kadarında kalıcı bir drenaj sisteminin (şant) su kafası (hidrosefali) tedavisi için yerleştirilmesi gereklidir. CNS-PNET hastalarında tümörün tamamen temizlenmesi olasılığı daha azdır.

Daha sonra uygulanacak ışınlama yani radyoterapi ve kemoterapi yoğunluğu, prensip olarak hastanın yaşı ve medulloblastom durumunda ayrıca metastaz tespit edilip edilmediğine göre ayarlanır.

Bazı hastalarda yaşam şansını artırmak için yüksek dozajlı kemoterapi***‎ ve bunu takip eden otolog kök hücre nakli düşünülebilir. Güncel terapi planları çerçevesinde bu tedavi şekli örneğin CNS-PNET hastası dört yaş altı çocuklarda, metastaz bulunan medulloblastom hastalarında veya medulloblastom hastalığının nüksetmesi yani yeniden belirmesi durumunda düşünülebilir.

Hastalığın nüksettiği yani tekrarladığı durumlarda tedavi ilk planda genel sağlık durumuna, hastanın ön tedavisine ve hastalığın buna tepki vermesi sonrasında kemoterapiye yöneliktir.

Terapi iyileştirme araştırmaları

Dünyanın büyük tedavi merkezlerinde medulloblastom veya CNS-PNET hastalığı olan çocuk ve gençlere, hastalıkları tekrar nükseden hastalarda standart tedavi protokollu tedaviler uygulanmaktadır. Tüm bunların ortak amacı hastaların, hastalığı yenerek uzun süre hayatta kalabilme oranlarını arttırmaktır ve aynı zamanda tedaviye bağlı geç yan etkilerin mümkün olduğunca azaltılmasıdır. Bu tip tedavi protokolleri sayesinde son on yıl içerisinde hastalardaki prognoz yani yaşam beklentisi önemli ölçüde iyileştirilebilmiştir. Burada sözü edilen tedavi protokollerine uygun tedavi uygulamak, genellikle terapi iyileştirme araştırmarı***‎ kapsamında gerçekleşmektedir.

Almanya’da 2011 yılı sonunda medulloblastomlu veya CNS-PNET hastalıklı çocuk ve gençlere yönelik bir terapi iyileştirme araştırması bitirilmiştir: HIT 2000 araştırması. Araştırmaya tüm Almanya ve Avusturya çapında çok sayıda çocuk kliniği ve tedavi merkezi katılmıştır. Bunu takip edecek yeni diğer araştırmaların başlatılmasına kadar şimdiye kadarki araştırma bir geçici kayıt sicili olarak sürdürülecektir (HIT 2000 Interim Register). Bu sicile, hastalık tablolarına bakılarak terapi araştırmasına dahil edilen hastalar kaydedilecektir. Bu hastalar HIT 2000 araştırmasından elde edilen neticelere dayanılarak verilen tavsiyelere göre tedavi edilecekler. Bu veri kayıt sicili Hamburg–Eppendorf Üniversitesindeki Çocuk Kliniğindeki HIT-MED araştırma merkezinde bulunmaktadır (Araştırma yöneticisi: Prof. Dr. Med. Stefan Rutkowski).

Bu alanda Studie HIT-REZ 2005 (P-HIT-REZ 2005 Kısmi Araştırması) isimli bir diğer terapi iyileştirme araştırması daha bulunmaktadır. Bu araştırmanın hedef grubu, kendilerinde residif durumu görülen (tekrarlayan) medulloblastom ve CNS-PNET hastalarıdır. Araştırmanın Almanya merkezi Essen Üniversitesindeki Çocuk Hastalıkları Merkezidir. (Araştırma yöneticisi: Prof. Dr. Med. Gudrun Fleischhack).

Tedavi başarısı

Medulloblastom: Medulloblastom hastası çocuk ve gençlerin tedavisindeki başarı oranları son 30 yıl içerisinde önemli ölçüde artmıştır. 60 lı yıllarda tedavi sonrası 5 yıllık yaşama oranı sadece % 3 iken, bugün % 50 nin oldukça üstündedir ve metastazolmayan çocuklarda ise bu oran % 80 ile % 90 boyutlarına ulaşmıştır.

CNS-PNET: Medulloblastom hastalarındaki bu çok başarılı tedavi yöntemleri, CNS-PNET hastalarında maalesef belirgin derecede daha az yaşama oranı sağlayabilmektedir. Ameliyat, kemoterapi ve radyoterapi tedavi kombinasyonuna rağmen özellikle küçük çocuklarda hastaların en fazla takriben % 20 ile % 30 kadarında uzun süreli yaşama oranı sağlanabilmektedir. Şu anda yürütülmekte olan HIT 2000 araştırmasında yoğunlaştırılmış tedavi şekilleri uygulanmakta ve bu hastalarda yaşam beklentisi (prognoz) oranının iyileştirilmesi hedeflenmektedir.

Uyarı: Medulloblastom ve CNS-PNET hastaları ile ilgili olarak yukarıda belirtilen iyileşme oranları istatistiki bilgilerdir. Bu rakamlar bu tip beyin tümörü olan hastalarının tamamı için önemli ve geçerli bir bilgi içermektedirler. Bir hastanın iyileşeceği veya iyileşmeyeceği konusunda istatistik bilgilere dayanarak önceden bir şey söylemek mümkün değildir. İyileşme sözcüğü burada özellikle “tümörden arındırma” şeklinde anlaşılmalıdır. Çünkü bugün mevcut tedavi yöntemleri uzun süreli olarak tümörsüz olmayı mümkün kılabilse de, çoğu hallerde bunun istenmeyen yan etkileri ve geç hasarları ortaya çıkabilmektedir. Bu nedenle tedavi sonrası yoğun bir rehabilitasyon ve uzun süreli tıbbi bakım uygulanması gerekli olabilmektedir.

Kaynakça

  1. Rutkowski S, Cohen B, Finlay J, Luksch R, Ridola V, Valteau-Couanet D, Hara J, Garre ML, Grill J: Medulloblastoma in young children. Pediatr Blood Cancer 2010, 54: 635 [PMID: 20146217]
  2. von Hoff K, Hinkes B, Gerber NU, Deinlein F, Mittler U, Urban C, Benesch M, Warmuth-Metz M, Soerensen N, Zwiener I, Goette H, Schlegel PG, Pietsch T, Kortmann RD, Kuehl J, Rutkowski S: Long-term outcome and clinical prognostic factors in children with medulloblastoma treated in the prospective randomised multicentre trial HIT'91. European journal of cancer (Oxford, England : 1990) 2009, 45: 1209 [PMID: 19250820]
  3. Kaatsch P, Spix C: Registry - Annual Report 2008 (Jahresbericht 2008 des Deutschen Kinderkrebsregisters). Technischer Bericht, Universität Mainz 2008 [URI: http://www.kinderkrebsregister.de/ extern/ veroeffentlichungen/ jahresberichte/ jb2008/ index.html]
  4. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, Scheithauer BW, Kleihues P: The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta neuropathologica 2007, 114: 97 [PMID: 17618441]
  5. Kühl J, Korinthenberg R: ZNS-Tumoren. In: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer CH, Ritter J (Hrsg.): Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Springer-Verlag 2006, 777 [ISBN: 3540037020
  6. Timmermann B, Kortmann RD, Kühl J, Rutkowski S, Meisner C, Pietsch T, Deinlein F, Urban C, Warmuth-Metz M, Bamberg M: Role of radiotherapy in supratentorial primitive neuroectodermal tumor in young children: results of the German HIT-SKK87 and HIT-SKK92 trials. Journal of clinical oncology 2006, 24: 1554 [PMID: 16575007]
  7. Rutkowski S, Bode U, Deinlein F, Ottensmeier H, Warmuth-Metz M, Soerensen N, Graf N, Emser A, Pietsch T, Wolff JE, Kortmann RD, Kuehl J: Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy alone. The New England journal of medicine 2005, 352: 978 [PMID: 15758008]
  8. Gutjahr P: Tumoren des Zentralnervensystems, in: Gutjahr P (Hrsg.): Krebs bei Kindern und Jugendlichen. Deutscher Ärzte-Verlag Köln 5. Aufl. 2004, 373 [ISBN: 3769104285
  9. Timmermann B, Kortmann R, Kühl J, Meisner C, Dieckmann K, Pietsch T, Bamberg M: Role of radiotherapy in the treatment of supratentorial primitive neuroectodermal tumors in childhood. J Clin Oncol 2002, 20: 842 [PMID: 11821469]
  10. Kühl J: Therapie von Kindern mit einem Medulloblastom. WIR Informationsschrift der Aktion für krebskranke Kinder e.V. (Bonn) 2001, 4: 8 [URI: http://www.kinderkrebsstiftung.de/ fileadmin/ KKS/ files/ zeitschriftWIR/ 2001_4/ behandlungsnetzwerk05.pdf]
  11. Kaatsch P, Rickert C, Kühl J, Schuz J, Michaelis J: Population-based epidemiologic data on brain tumors in German children. Cancer 2001, 92: 3155 [PMID: 11753995]
  12. Kortmann R, Kühl J, Timmermann B, Mittler U, Urban C, Budach V, Richter E, Willich N, Flentje M, Berthold F, Slavc I, Wolff J, Meisner C, Wiestler O, Sörensen N, Warmuth-Metz M, Bamberg M: Postoperative neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in childhood. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000, 46: 269 [PMID: 10661332]
  13. Kühl J: Modern treatment strategies in medulloblastoma. Childs Nerv Syst 1998, 14: 2 [PMID: 9548331]