EsPhALL2017 / COGAALL1631

Author: Anja Möricke, Julia Dobke,, erstellt am: 2010/06/10, Last modification: 2019/09/17

EsPhALL2017 / COGAALL1631 International phase 3 trial in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL) testing imatinib in combinationwith two different cytotoxic chemotherapy backbones
Disease Paediatric patients with Ph+/BCR-ABL+ acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL)
Type International, prospective, multicenter therapy trial for the treatment of children and adolescents (>1-<21 Jahre) with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL)
Problem / Objectives

Ca. 3-5 % der Fälle mit ALL im Kindes- und Jugendalter sind durch das Vorhandensein des Philadelphia-Chromosoms (Translokation t(9;22), molekulares Äquivalent: BCR-ABL-Fusion) charakterisiert. Während historisch die Prognose der betroffenen Kinder bei Behandlung mit konventioneller Chemotherapie, ergänzt wenn möglich durch allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) mit Heilungsraten von unter 50% ausgesprochen schlecht war, führte die systematische Einführung des Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) Imatinib, die im Rahmen einer großen europäischen (EsPhALL) und mehreren U.S. amerikanischen multizentrischen Studien (COG) geprüft wurde, dazu, dass mittlerweile mehr als die Hälfte der Patienten selbst ohne HSZT geheilt werden kann. Die in beiden Konsortien gewählte Chemotherapie war jedoch hochintensiv und entsprechend mit den Auftreten von schwerer Therapietoxizität einschließlich lebensbedrohlichen Infektionen verbunden; der Einsatz von hohen kumulativen Dosen von Anthrazyklinen und Hochdosis-Cytarabin sowie von Ifosfamid und Etoposid bringt zudem ein hohes Risiko schwerer Langzeitfolgen mit sich. Eine Reduktion dieser unerwünschten Nebenwirkungen bei gleichzeitigem Erhalt einer akzeptabel niedrigen Rezidivrate würde einen relevanten Fortschritt in der Behandlung der betroffenen Kinder und Jugendlichen bedeuten.

Primäres Studienziel

  • SR-Randomisierung: Kann im Vergleich zur intensiveren EsPhALL-Chemotherapie für SR-Patienten ein vergleichbar gutes erkrankungsfreies Überleben, (disease free survival, DFS) mit einer Therapie erreicht werden, die auf der HR-Therapie der COG beruht und die auf hochintensive Konsolidierungsblöcke verzichtet, wenn zugleich die gezielte Therapie dieser speziellen ALL-Gruppe in beiden Strata mit einem Tyrosinkinaseinhibitor erfolgt (Imatinib)?

Sekundäre Studienziele

  • Ist bei HR-Patienten die Administration von Imatinib nach HSZT durchführbar?
  • Wie ist das EFS von HR-Patienten, die mit EsPhALL-Chemotherapie und anschließender HSZT in erster kompletter Remission und Imatinib post-HSZT behandelt werden.
  • Wie ist die Rate an Infektionen >Grad 3 bei SR-Patienten im Vergleich beider Behandlungsarme?
  • Wie sind das EFS und das Overall Survival (OS) von allen eingeschlossenen Patienten, sowie das OS getrennt für SR- und HR-Patienten?
Therapy / Study arms

All patients will receive the induction phase according to the national/group study treatment protocols. In Germany this are in the moment the trials AIEOP-BFM 2009 or CoALL-08-09 for patients >1 year, or Interfant 06 for patients < 1 year at diagnosis. As soon, as a positive BCR/ABL result is kwown (Cytogenetics, FISH or PCR) and the patient is eligable for the EsPhALL-trial, the participation in this trial should be announced to the AIEOP-BFM or CoALL trial.
With the closure of the ranomization Imatinib 300 mg/m2 daily will be introduced starting on day 15 of Induction phase and will go on continuously troughout the consolidation and reinduction phase of chemotherapy.

All patients will be screened for an HLA-identical family or unrelated donor.
Good-risk patients: patients with a genotype-matched donor (9/10 or 10/10), will receive HSCT,
while the others will continue on chemotherapy, thus receiving IMATINIB in combination with the
standard chemotherapy.

Poor-Risk patients: patients will be eligible for any type of donor (matched or mismatched family
donors, unrelated or haploidentical donors). Patients not transplanted will continue on chemotherapy, thus receiving IMATINIB in combination with the standard chemotherapy.

Therapie:
Standartrisiko-(SR) Patienten erhalten, neben der für alle Patienten obligaten kontinuierlichen Imatinibtherapie, randomisiert entweder 1.) den EsPhALL-Chemotherapie-Arm, der drei hochintensive Konsolidierungsblöcke (HR1 bis 3) beinhaltet und nach dem die Hochrisikopatienten der ALL-BFM-Studien behandelt werden (Kontrollarm A) oder 2.) einen weniger intensiven Chemotherapie-Arm, der dem non-Ph+ALL HR-Therapie der COG-Protokolle entspricht und der sich ursprünglich von der Non-HR ALL-BFM Therapie ableitete (Prüfarm B). Dieser Behandlungsarm verzichtet im Gegensatz zum Kontrollarm A auf Hochdosisblöcke und dabei auf Hochdosis-Cytarabin, Ifosfamid und Etoposid und verwendet zudem deutlich weniger Anthrazykline.

Hochrisiko (HR)-Patienten: Für HR-Patienten, die nach Induktions- und Konsolidierungstherapie noch eine hohe MRD-Last (>5 x 10-4) aufweisen, ist die HSZT in erster kompletter Remission noch immer Therapie der Wahl. HR-Patienten erhalten neben der kontinuierlichen TKI-Gabe die EsPhALL-Chemotherapie und erhalten nach den drei HR-Konsolidierungsblöcken eine allogene Stammzelltransplantation, sofern ein passender Spender vorhanden ist.
In dieser Gruppe soll systematisch der Stellenwert einer erneuten Gabe von Imatinib nach HSZT von Tag +56 bis Tag +365 untersucht werden - hier ist das Vorgehen bislang uneinheitlich und der Einfluss der TKI auf Toxizität, Graft-versus-Host-Disease (GvHD) und ereignisfreies Überleben (event free survival, EFS) ist letztlich bislang ungeklärt. Diese Single-Arm-Phase 3 Studie wird dabei die größte prospektive pädiatrische Studie darstellen, in der die Patienten uniform vor und nach HSZT mit Imatinib behandelt werden.

Inclusion Criteria
  • Children and adolescents aged 1-17 years at diagnosis, with documented by either cytogenetics, PCR or FISH for bcr-abl
  • Eligible for the current local prospective therapeutic study of childhood ALL
  • Informed consent was given by the parents or by legal guardian.
Exclusion Criteria
  • Abnormal hepatic function (ALAT/ASAT >10 times the upper limit of the normal range)
  • Abnormal renal function (creatinine >1.5 times the upper limit of the normal range or a calculated creatinine clearance of 80 ml/
  • Active systemic bacterial, fungal or viral infection as documented by positive cultures, radiological imaging techniques, septic shock symptoms.
Recruitment International, prospective, multicenter therapy trial for the treatment of children and adolescents (>1-<21 Jahre) with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL)
Status Start: 02/01/2019
EudraCT 2017-000705-20
Entry Study Register
Principal Investigator Prof. Dr. Andrea Biondi
Contact

Investigator BFM-Germany and Swizzerland

Prof. Dr. med. Martin Schrappe Univ.-Klinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel Klinik für Kinder- und Jugendmedizin I Arnold-Heller-Str. 3 24105 Kiel Telefon +49 (431) 500 20102 Fax +49 (431) 500 20104 m.schrappe@pediatrics.uni-kiel.de

Coordination BFM

Dr. med. Anja Möricke Univ.-Klinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel Klinik für Kinder- und Jugendmedizin I, AIEOP-BFM ALL Studienzentrale Arnold-Heller-Straße 3 24105 Kiel Telefon +49 (431) 500 20150 Fax +49 (431) 500 20144 a.moericke@pediatrics.uni-kiel.de

Coordination CoALL

Dr. med. Gabriele Escherich Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Klinik und Poliklinik f. Päd. Hämatologie u. Onkologie Martinistraße 52 20246 Hamburg Telefon +49 (40) 42803 3796 / 74 10- 5 2580 Fax +49 (40) 42803 3608 escherich@uke.uni-hamburg.de

Participants AIEOP, BFM-G/CH and BFM-A, COALL, DCOG, EORTC, FRALLE, UKALL, NOPHO, Tchechische Republik, Polen, Slowakei, Israel, PINDA (Chile), HKPHOSG (Hong Kong)
Link(s) literature on ALL