Неходжкинские лимфомы (НХЛ) – (краткая информация)

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - это рак лимфатической системы. В этом тексте Вы получите важную информацию о болезни, о её формах, как часто ею заболевают дети и почему, какие бывают симптомы, как ставят диагноз, как лечат детей и какие у них шансы вылечиться от этой формы рака.

автор: Maria Yiallouros, erstellt am: 2010/02/08, редактор: Dr. Natalie Kharina-Welke, Разрешение к печати: Dr. med. Birgit Burkhardt; PD Dr. med. Alexander Claviez, Переводчик: Dr. Maria Schneider, Последнее изменение: 2021/09/22 doi:10.1591/poh.patinfo.nhl.kurz

Что такое неходжкинские лимфомы?

Неходжкинские лимфомы (у специалистов принято для болезни сокращение НХЛ) - это рак лимфатической системы [см. лимфатическая система]. Этот вид лимфом относится к злокачественным лимфомам. Термин „злокачественная лимфома“ дословно обозначает „злокачественное увеличение лимфатических узлов“. Специалисты объединяют в этом термине большую группу онкологических заболеваний. Все они начинаются в клетках лимфатической системы и их основной симптом - увеличение лимфатических узлов (то есть лимфома).

Все злокачественные лимфомы делятся на два главных типа: лимфома Ходжкина (названа по имени врача и патолога Томаса Ходжкина) и неходжкинские лимфомы (НХЛ). Название „неходжкинские лимфомы“ означает только то, что этот тип лимфомы не является болезнью Ходжкина. Тип лимфомы можно определить только после анализа поражённой ткани.

Неходжкинские лимфомы появляются, когда начинают мутировать, то есть злокачественно изменяться, лимфоциты. Лимфоциты - это группа белых клеток крови, в основном они находятся в крови и в лимфатической ткани. В нашем организме везде есть лимфатическая ткань, поэтому неходжкинские лимфомы могут вырастать в любом месте. Чаще всего этот вид лимфом вырастет в лимфоузлах [лимфатические узлы]. Но они также могут появляться в других лимфоидных тканях и в лимфоидных органах (это могут быть, например, селезёнка, тимус [вилочковая железа], миндалины и лимфатические (пейеровы) бляшки тонкого кишечника).

В редких случаях НХЛ остаются в одном определённом месте организма. Чаще всего неходжкинские лимфомы покидают то место, где они выросли, и расходятся по другим органам и тканям. Например, они могут уйти в костный мозг, в печень и в центральную нервную систему [ЦНС]. Именно поэтому специалисты называют лимфомы - точно также, как и лейкозы - системными злокачественными заболеваниями. То есть эти болезни поражают весь организм, а не одну его структуру. По многим качествам неходжкинские лимфомы имеют много общего с острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ).

У детей и подростков почти все НХЛ имеют высокую степень злокачественности (в медицине используется термин „высокомалигнизированные НХЛ“). Это значит, что они очень быстро расходятся по всему организму. Из-за этого появляются, новые тяжёлые заболевания. Если неходжкинские лимфомы не лечить, то болезнь смертельна. НХЛ низкой степени злокачественности часто бывают у взрослых (низкая степень злокачественность означает, что опухоль медленно растёт в организме). Но у детей и подростков эта форма рака почти не встречается.

Как часто у детей встречаются неходжкинские лимфомы?

В Германии по данным детского ракового регистра (Deutsches Kinderkrebsregister, работает в г. Майнц) неходжкинскими лимфомами ежегодно заболевает около 110 детей и подростков в возрасти до 15 лет (новые случаи). Из всех видов рака у детей и подростков НХЛ составляют примерно около 6%. У подростков в возрасте между 15 и 17 годами процент заболеваемости неходжкинскими лимфомами выше.

НХЛ могут появиться в любом возрасте. Но чаще болеют дети старше четырёх лет. У детей младше трёх лет болезнь бывает крайне редко. Мальчики болеют примерно в два раза чаще, чем девочки. Но соотношение заболеваемости у мужского и женского пола очень сильно может отличаться в зависимости от того, какой конкретной формой неходжкинских лимфом заболел ребёнок.

Почему дети заболевают неходжкинскими лимфомами?

Никто точно не знает, почему дети заболевают неходжкинскими лимфомами. Мы знаем, что болезнь начинается, когда начинают мутировать, то есть злокачественно изменяться, лимфоциты. Одновременно вместе с мутацией начинаются изменения в генетическом материале клетки. Но чаще всего остаётся непонятным, почему произошли генетические [генетический] изменения, и почему одни дети с такими изменениями заболели, а другие - нет. На сегодняшний день специалисты считают, что дети заболевают тогда, когда одновременно совпали несколько разных факторов риска.

Известно, что у детей и подростков с определёнными врождёнными болезнями иммунной системы [см. иммунная система] (например, синдром Вискотта-Олдрича или синдром Луи-Бар), или у детей с приобретёнными иммунодефицитами [см. дефекты иммунитета] (например, из-за ВИЧ-инфекции) есть высокая предрасположенность заболеть одной из форм неходжкинских лимфом. Эта предрасположенность также есть у тех детей, у которых долгое время подавляют их собственный иммунитет (например, во время лечения после трансплантации [трансплантация] какого-то органа). Кроме того некоторые вирусы, радиация, определённые химические вещества и медикаменты могут провоцировать появление НХЛ. Однако у большинства детей так и не удаётся найти точную причину болезни.

Какие бывают симптомы болезни?

Высокозлокачественные агрессивные неходжкинские лимфомы (НХЛ) из-за своего стремительного роста быстро становятся разрастающимися опухолями [опухоль]. Их либо видно, либо опухоль вырастает в таком месте организма, когда появляются определённые симптомы болезни.

Чаще всего первым симптомом НХЛ являются необычно припухшие лимфатические узлы. Обычно они не болят.

Увеличенные лимфатические узлы могуть вырастать в области головы, на шее и на затылке, на руках и ногах, в подмышечных впадинах, в паху или одновременно в нескольких местах. Также болезнь может начинаться там, где группы лимфатических узлов не видны снаружи, или их нельзя прощупать, например, в брюшной полости или в груди. Из-за больших лимфоузлов в брюшной полости могут появиться боли в животе, расстройство желудка, рвота и/или боли в спине. Иногда они приводят к кишечной непроходимости. Если лимфоузлы выросли в области груди (например, в области грудной клетки между лёгкими, которую специалисты называют средостение), то они начинают сдавливать лёгкие и дыхательные пути. Из-за этого у детей могут появиться проблемы с дыханием, кашель и одышка. Похожие симптомы также появляются, если раковые клетки попали в тимус [вилочковая железа], в лёгкие или в дыхательные пути.

Болезнь также часто поражает другие лимфатические и „не-лимфатические“ органы и ткани. Например, если лимфомные клетки попали в печень и селезёнку, то они становятся большого размера (в медицине это называется гепатомегалия, т.е. увеличение печени, или соответственно спленомегалия, т.е. увеличение селезёнки). Когда раковые клетки проникают в мозговые оболочки, у детей появляются головные боли, паралич лицевого нерва, нарушение зрения и/или рвота. Если раковые клетки попали в кости, то кости начинают болеть.

У некоторых детей снижается количество здоровых лейкоцитов, поэтому они начинают часто болеть. Если опухолевые клетки попали в костный мозг и продолжают там расти, то также может снижаться количество эритроцитов и/или тромбоцитов. Если не хватает эритроцитов, начинается анемия. Если не достаточно тромбоцитов, на коже могут появиться точечные кровоизлияния, которые специалисты называют петехии.

Параллельно могут появляться общие симптомы болезненного состояния: высокая температура, потеря веса, потение по ночам, утомляемость и слабость. У ребёнка с лимфомой врачи часто находят одновременно три следующих симптома. Это - высокая температура (выше 38°C, причём непонятна причина её появления), сильный пот по ночам и потеря веса без видимой причины (больше 10 % за шесть месяцев). Эта комбинация симптомов в детской онкологии называется В-симптоматикой и каждый из этих симптомов принято обозначать буквой "В" (этот символ используют в описании стадии заболевания).

Симптомы, которые встречаются очень часто:

Общие симптомы:

  • высокая температура, причина её появления непонятна (выше 38°C, температура либо держится постоянно, либо она регулярно появляется) [симптом "В"]
  • ночное потение [симптом "В"]
  • потеря веса без видимой причины (больше 10 % за шесть месяцев) [симптом "В"]
  • утомляемость, общая слабость и состояние "ничего не хочется", отсутствие аппетита, болезненное самочувствие

Специфические симптомы:

  • припухшие лимфатические узлы: они не болят, их можно прощупать, и они как бы спаяны между собой (например, в области головы, на шее, в подмышечных впадинах или в паху)
  • боли в животе, расстройство желудка (может быть понос или запор), рвота и потеря аппетита. Эти симптомы появляются, если раковые клетки попали в брюшную полость, в лимфоузлы или в другие органы, например, в селезёнку и в печень
  • хронический кашель, одышка: если раковые клетки попали в лимфоузлы в грудной полости, в вилочковую железу [вилочковая железа] и/или в лёгкие и в дыхательные пути
  • болят кости и суставы: если раковые клетки попали в кости
  • головные боли, нарушение зрения, рвота натощак, паралич черепно-мозговых нервов : если раковые клетки попали в ЦНC (центральная нервная система)
  • частые инфекции: из-за снижения уровня лейкоцитов
  • бледная кожа: из-за низкого уровня эритроцитов (анемия)
  • склонность к точечным кровоизлияниям на коже (петехии): из-за низкого уровня тромбоцитов

Полезно знать: чаще всего симптомы неходжкинских лимфом появляются в течение нескольких недель. В каждом индивидуальном случае они могут очень сильно отличаться или проявляться по-разному. Если у Вашего ребёнка есть один, или даже несколько симптомов, это ещё не значит, что ребёнок заболел неходжкинской лимфомой. Многие из этих симптомов бывают при сравнительно безопасных инфекциях и заболеваниях, которые не имеют никакого отношения к лимфоме. Тем не менее мы рекомендуем как можно скорее обратиться к врачу, чтобы выяснить точную причину, почему у ребёнка появились какие-то жалобы.

Как ставят диагноз неходжкинской лимфомы?

Если из истории болезни (анамнез), а также после наружного осмотра [наружный осмотр], иногда по результататм анализа крови, , УЗИ [ультразвуковое исследование] и/или рентгена у педиатра появляется подозрение на неходжкинскую лимфому, то врач направляет ребёнка в клинику со специализацией по болезням крови и онкологическим заболеваниям у детей и подростков (клиника детской онкологии и гематологии). Потому что, если подозревают неходжкинскую лимфому, то необходимо сделать разные анализы и исследования. Во-первых, для того, чтобы подвердить предполагаемый диагноз. Во-вторых, если диагноз подтверждается, специалисты должны выяснить, какой конкретный тип неходжкинской лимфомы есть у ребёнка и насколько болезнь успела разойтись по организму.

Анализы образцов ткани

Чтобы поставить точный диагноз, если ли у ребёнка НХЛ, у специалистов есть два варианта. Если есть скопления жидкости в полостях тела, например, в брюшной полости (асцит), или в грудной полости (плевральный выпот), то спецалисты ищут раковые клетки в этих скоплениях жидкости. Таким образом исследование проходит без хирургического вмешательства. Такой же тактики придерживаются, если есть, как говорят врачи, "выраженное поражение костного мозга" (то есть в костном мозге находится более 20% лимфомных клеток). Для этого ребёнку делают пункцию костного мозга [пункция костного мозга‎] и также обходятся без хирургического вмешательства. Если ни в скоплениях жидкости, ни в костном мозге не находят раковых клеток, то необходимо исследовать один из поражённых лимфоузлов [лимфатические узлы] или образец любой другой поражённой болезнью ткани. Эти пробы тканей можно получить хирургическим путём.

Образцы ткани, которые получили с помощью пункции [пункция] (костный мозг, жидкость в полостях тела) или хирургическим путём, отправляют на цитологический, иммуногистохимический, иммунологический и генетический анализ. По результатам этих исследований можно точно сказать, заболел ли ребёнок неходжкинской лимфомой, и если да – то какой именно её формой. Информация о конкретной форме болезни - это обязательное условие, чтобы точно спланировать тактику лечения. Разные виды неходжкинских лимфом отличаются друг от друга на клеточном и молекулярном [молекулярный] уровне. Кроме того, у них есть большие различия в том, как протекает болезнь, и насколько высоки шансы на выздоровление (прогноз). Также они по-разному чувствительны к терапии (см. раздел "Как составляют план лечения?").

Как диагностируют степень распространения болезни в организме?

Если диагноз НХЛ подтвердился, то для плана лечения специалистам надо знать, насколько болезнь уже успела распространиться по организму, и в какие органы попали раковые клетки. Эту информацию получают из визуальной диагностики. Есть разные методы исследования по снимкам, такие, например, как УЗИ, рентген, МРТ (магнитно-резонансная томография) и/или КТ (компьютерная томография). Наиболее часто специалисты стремятся комбинировать МРТ и КТ с таким методом визуализации как ПЭТ [позитронно-эмиссионная томография]. Это позволяет не только быстро получить информацию о степени распространения болезни, но также, как правило, можно увидеть метаболически активную ткань лимфомы (для этого используют такие методы визуальной диагностики как ПЭТ-МРТ, или ПЭТ-КТ).

Чтобы проверить, попали ли опухолевые клетки в ЦНС (центральная нервная система), берут пробу спинномозговой жидкости [спинномозговая жидкость, т.е. ликвор]. В ликворе специалисты ищут лимфомные клетки [люмбальная пункция]. Также всем детям делают пункцию костного мозга, чтобы понять, есть ли там раковые клетки, или нет.

Какие анализы и исследования делают до начала лечения?

Перед лечением у ребёнка проверяют, как работает сердце (электрокардиограмма – ЭКГ и эхокардиограмма – ЭхоКГ). Лабораторная диагностика помогает понять общее состояние организма, смогла ли неходжкинская лимфома повлиять на работу каких-то органов (например, на почки или на печень), есть ли нарушения обмена веществ, или какие-то инфекции. Результаты анализов обязательно учитываются до начала терапии или во время лечения. Когда врачи знают, какие анализы были у ребёнка до лечения, они могут лучше понимать те изменения, которые могут произойти в организме во время лечения, а значит они могут лучше оценивать ситуацию в целом. Учитывая, что ребёнку будут необходимы переливания крови‎ [переливание крови], обязательно заранее устанавливают группу крови [группа крови‎].

Полезно знать: не все из названных нами анализов и исследований надо обязательно делать всем детям. Также бывает, что могут потребоваться другие дополнительные исследования, которые мы здесь не называли. Лучше всего уточнить у лечащего врача или у специалистов, которые ведут Вашего ребёнка, какая именно диагностика запланирована и почему она необходима для Вашей конкретной ситуации.

Как составляют план лечения?

Когда ясен окончательный диагноз, врачи составляют план лечения. Чтобы составить максимально индивидуализированную программу лечения, специально подобранную для конкретного ребёнка (риск-адаптированная терапия), команда лечащих врачей должна учитывать определённые факторы. Эти факторы влияют на прогноз‎‎ болезни (так называемые прогностические факторы или факторы риска).

Важные прогностические факторы и критерии, которые учитываются в плане лечения:

  • конкретная форма неходжкинской лимфомы. В зависимости от этого специалисты решают, по какому протоколу они будут лечить ребёнка.
  • насколько болезнь успела распространиться по организму (стадия заболевания). Это имеет значение для того, насколько интенсивным будет лечение и как долго оно будет проводиться.

Далее вы можете прочитать, какая классификация есть у неходжкинских лимфом и какие бывают стадии болезни.

Какие бывают формы неходжкинской лимфомы?

Неходжкинские лимфомы делятся на разные формы в зависимости от определённых особенностей опухоли. Информацию об этих характеристиках опухоли получают на этапе диагностики. Такое разделение НХЛ на разные формы (подгруппы) у специалистов называется классификацией опухоли. Международная классификация ВОЗ выделяет у детей и подростков три большие группы НХЛ:

  • Лимфобластные B-клеточные и T-клеточные лимфомы (у специалистов для них приняты сокращения pB-LBL и соответственно T-LBL). Они вырастают из незрелых клеток-предшественников: B-клеточные - из В-лимфоцитов и T-клеточные - из Т-лимфоцитов (такие незрелые клетки называются лимфобласты, отсюда и название). В Германии эту форму болезни находят у 25%-30% детей и подростков, заболевших НХЛ.
  • Зрелые B-клеточные лимфомы и зрелоклеточная B-форма-ОЛЛ (также принято сокращение В-ОЛЛ). Они вырастают из зрелых В-лимфоцитов. Это самая распространённая форма в группе неходжкинских лимфом у детей и подростков, почти 50%-60%. Внутри этой формы болезни, зрелых В-клеточных лимфом, у детей чаще всего находят лимфому Беркита и зрелоклеточную В-форму-ОЛЛ.
  • Зрелые Т-клеточные лимфомы и анаплазированные крупноклеточные лимфомы (для них у специалистов принято сокращение ALCL). Они вырастают из зрелых Т-лимфоцитов и составляют от 10 до 15 % из всех форм НХЛ.

Эти три главные формы НХЛ внутри себя частично делятся на подвиды (подгруппы). Кроме того ещё бывают другие формы неходжкинских лимфом, но они встречаются редко.

Полезно знать: у разных форм НХЛ есть отличия в том, как может протекать болезнь и насколько высоки шансы на выздоровление (прогноз). Иногда эти отличия очень большие. Именно поэтому всех пациентов делят на три большие терапевтические группы в зависимости от конкретной формы болезни. У каждой из групп есть своя тактика лечения. Точная классификация формы неходжкинской лимфомы - это абсолютно обязательное условие для выбора правильной терапии.

Какие бывают стадии болезни?

Оценка стадии болезни важна как для выбора тактики лечения, так и для предварительного прогноза. Специалисты определяют стадию болезни в первую очередь в зависимости от того, насколько неходжкинская лимфома успела разойтись по организму на момент постановки диагноза. Здесь имеет значение, сколько и в каком именно месте организма поражены региональные лимфатические узлы, а также в какие ещё органы и лимфоидные ткани попали раковые клетки. У некоторых форм НХЛ (например, у крупноклеточных анапластических лимфом) также учитывается, есть ли у ребёнка определённые общие симптомы (так называемые В-симптомы) (подробнее см. раздел "Какие бывают симптомы болезни?").

До недавнего времени самой распространённой среди специалистов системой выставления стадии НХЛ у детей и подростков являлась класссификация, разработанная американским госпиталем Святого Иуды (специалисты называют её "определение стадии болезни по Мёрфи). По классификации Мёрфи выделяются четыре стадии болезни (мы приводим их ниже в таблице). Новое определение стадии болезни, с определёнными изменениями по сравнению со старой системой, содержит классификация IPNHLSS (International Pediatric NHL-Staging System). Сейчас по этой классификации работают новые международные исследовательские протоколы. Новая классификация описывает в некоторых аспектах степень распространения болезни более точно.

Определение стадий НХЛ по системе госпиталя Св. Иуды (классификация Мёрфи)

Стадия болезни

Распространение опухоли

Стадия I

Опухоль поразила отдельные лимфоузлы одной анатомической группы или поразила одну лимфоидную ткань (без локального распространения).
Но: сюда не входит поражение лимфоидной ткани внутри груди и в брюшном пространстве, или в области внешних оболочек головного мозга.

Стадия II

Опухоль поразила лимфоузлы нескольких анатомических групп или другие лимфоидные ткани (с локальным распространением и без локального распространения). Но все поражённые опухолью регионы находятся по одну сторону диафрагмы.
Нет опухоли в лимфоидной ткани внутри груди, нет опухоли внешних оболочек головного мозга и нет опухоли в брюшной полости, которые невозможно полностью удалить.

Стадия III

Опухоль поразила лимфоузлы или лимфоидную ткань с обеих сторон диафрагмы.
Или: опухоль поразила лимфоидную ткань или другие органы внутри груди (средостение, плевра, вилочковая железа, лёгкие)
Или: обширные неоперабельные опухоли в брюшной полости
Или: опухоль поразила внешние оболочки головного мозга и/или кости

Стадия IV

Опухоль поразила костный мозг и/или центральную нервную систему.

Как лечат неходжкинские лимфомы?

Детей с неходжкинской лифомой должны лечить врачи детской клиники со специализацией по детской онкологии. Именно там работают высококвалифицированные специалисты (врачи, медсёстры) со специализацией по лечению рака у детей и подростков. Они работают по современным программам терапии. В этих больницах врачи разного профиля входят в разные рабочие группы, которые постоянно находятся в тесном контакте. Вместе они составляют планы лечения, обсуждают и ведут своих пациентов. Программы терапии регулярно усовершенствуются. Их цель – вылечить ребёнка в максимально щадящем режиме, то есть с минимальными побочными осложнениями и отдалёнными последствиями.

Какие методы лечения применяются?

Главный метод лечения неходжкинских лимфом - химиотерапия. Химиотерапия - это лечение медикаментами (цитостатики), которые блокируют рост клеток. Так как обычно одного препарата недостаточно, чтобы убить все лимфомные клетки, поэтому специалисты используют комбинации цитостатиков, которые по-разному действуют на клетки (полихимиотерапия). Такой способ помогает добиться максимального эффекта в уничтожении раковых клеток. Чтобы повысить эффективность лечения, некоторых детей после химиотерапии [химиотерапия] дополнительно лечат лучевой терапией (например, им назначают облучение головы).

Так как НХЛ являются так называемыми системными [системный] заболеваниями, то есть такими, которые поражают весь организм человека, то их практически невозможно вылечить только при помощи операции. Хирургическое вмешательство (операция) проводится только в целях диагностики. Например, чтобы взять образец лимфоузла [лимфатические узлы], поражённого опухолью. Если у больного ребёнка маленькая опухоль и её можно полностью удалить с помощью операции, то тогда его лечат менее интенсивным курсом химиотерапии. Полностью отказаться от лечения цитостатиками можно только в очень редких исключительных случаях (например, если опухолевые клетки есть только на коже).

В некоторых случаях, например, когда болезнь не реагирует на стандартное лечение, или когда происходит повторное заболевание (рецидив), назначается высокодозная химиотерапия. В ней доза цитостатиков настолько высока, что способна убивать в организме даже самые резистентные и стойкие лимфомные клетки. Но одновременно высокодозная химиотерапия разрушает кроветворение в костном мозге [костный мозг]. Поэтому сразу после неё необходимо как бы перенести в кроветворную систему стволовые клетки (т.е. трансплантировать) и таким образом восстановить разрушенный костный мозг ребёнка. Обычно у донора из костного мозга или из крови берут гемопоэтические стволовые клетки, которые вводят больному (так называемая аллогенная трансплантация стволовых клеток. Другие виды лечения (например, терапия антителами) ещё проходят испытания в клинических исследованиях.

Насколько интенсивным должен быть курс химиотерапии, как долго она длится, нужно ли проводить облучение или трансплантацию стволовых клеток, каков прогноз заболевания (т.е. как болезнь будет протекать и какие шансы выздороветь)? Ответы на эти вопросы зависят от того, каким конкретно видом НХЛ болен ребёнок, насколько болезнь успела распространиться в организме к моменту её диагноза (стадия болезни) и как она поддаётся лечению.

Как проходит лечение?

Детей с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) лечат по разным программам лечения (по разным протоколам) в зависимости от конкретного типа/формы НХЛ. Общим у этих протоколов является то, что лечение (основной метод - химиотерапия) состоит из нескольких этапов (терапевтические фазы). У каждого этапа есть конкретная цель лечения, поэтому они отличаются по продолжительности, по набору используемых медикаментов, и проводятся с разной степенью интенсивности. Выбор тактики лечения зависит не только от вида лимфомы, но и от стадии болезни. Иногда он зависит и от других факторов (например, поражены ли какие-то другие органы). То есть оценивается конкретная индивидуальная ситуация у каждого конкретного ребёнка.

Обычно цитостатики вводятся через переливание (инфузия) или выполняется инъекция в вену [вена] (внутривенно). Некоторые препараты принимают также в виде таблеток. По кровеносным сосудам они разносятся по всему организму и начинают бороться с лимфомными клетками (системная химиотерапия). Если есть подозрение, что поражена центральная нервная системаs (ЦНС) или результаты анализов уже говорят о том, что раковые клетки попали в ЦНС, тогда кроме обычной химиотерапии ребёнку дополнительно вводят медикаменты непосредственно в мозговую жидкость (интратекальная химиотерапия). Мозговая жидкость заполняет пространство вокруг головного и спинного мозга. Поэтому этот вид лечения необходим, т.к. большинство цитостатиков из-за гематоэнцефалического барьера (это барьер, который защищает головной мозг) почти не проникают в мозговые ткани по кровеносным сосудам.

Далее мы познакомим Вас с деталями лечения трёх основных форм неходжкинских лимфом. Они полностью соответствуют терапевтическим рекомендациям центрального исследовательского офиса регистра NHL-BFM 2012 (см. раздел "По каким протоколам и регистрам лечат детей?").

Лимфобластная неходжкинская лимфома (LBL)

Детей с лимфобластной лимфомой лечат по той же стратегии, что и острый лимфобластный лейкоз. Такое многоэтапное лечение доказало свою эффективность.

В лечебный план входят:

  1. подготовительное лечение или профаза (циторедуктивный предварительный этап): на этом этапе идёт подготовка к лечению. Он состоит из короткого курса химиотерапии [химиотерапия] (не дольше недели), в котором используется один или два препарата. Их вводят внутривенно, или принимают в виде таблеток. Чтобы убить лимфомные клетки в центральной нервной системе, один препарат вводят непосредственно в канал со спинно-мозговой жидкостью (интратекальная химиотерапия). Цель лечения профазы – постепенно уменьшать количество лимфомных клеток в максимально щадящем для организма режиме. Это очень важно, так как когда разрушаются опухолевые клетки, из них в организм выбрасываются определённые продукты обмена веществ. Если они накапливаются в большом количестве, то наносят вред организму, прежде всего нарушается работа почек (так называемый синдром лизиса опухоли).
  2. индукция: это этап интенсивной химиотерапии, когда используются несколько препаратов. Его цель – уничтожить за несколько недель максимально возможное количество лимфомных клеток и достичь ремиссии [ремиссия]. Индукция продолжается около 8 недель.
  3. априркро М консолидация: на этом этапе лечение проводится с помощью новых комбинаций препаратов. Его цель – продолжить уничтожение лимфомных клеток и свести к минимуму риск возврата болезни (рецидива). Эта фаза лечения длится примерно два месяца.
  4. реиндукция : это лечение получают только дети с поздними стадиями болезни (III и IV стадии). Хотя надо отметить, что эта группа детей составляет большинство среди всех пациентов с лимфобластной лимфомой. Это этап интенсивной химиотерапии, который очень похож на лечение в период индукции. То есть больному вводятся комбинации цитостатиков в высокой дозировке. Реиндукция длится около 7 недель. Её цель – окончательно разрушить все лимфомные клетки.
  5. терапия ЦНС: этот этап является профилактикой поражения ЦНС или лечением центральной нервной системы (ЦНС), в которую проникли опухолевые клетки. Его цель – помешать лимфомным клеткам попасть в головной или спинной мозг, либо не дать им распространяться дальше. Как правило, в спинномозговой канал вводятся разные медикаменты (интратекальная химиотерапия), это в основном интенсивная фаза терапии. Если раковые клетки попали в центральную нервную систему, дополнительно назначается облучение головного мозга. Лучевая терапия в зависимости от программы лечения может продолжаться от двух до трёх недель.
  6. поддерживающее лечение или длительная терапия: на этом этапе назначаются невысокие дозы химиопрепаратов. Особенность лечения заключается в том, что оно проводится длительно и непрерывно. Ребёнка лечат в основном амбулаторно. То есть он может находиться дома. Если позволяет состояние здоровья, он может ходить в садик или в школу. Ребёнка лечат максимально долго, пока не уничтожены все лимфомные клетки, которые смогли выжить даже после интенсивной терапии. Этот этап проводится столько времени, пока общий срок лечения не составит два года от начала химиотерапии.

Общая продолжительность лечения детей которым не проводилась трансплантация стволовых клеток, составляет около двух лет (случаи с рецидивами во время лечения или после него здесь не учитываются).

Зрелые B-клеточные неходжкинские лимфомы (B-НХЛ) и зрелоклеточная B-форма острого лейкоза (B-ОЛЛ)

Насколько интенсивно будут лечить ребёнка с B-НХЛ или B-ОЛЛ зависит в первую очередь от того, какая у него стадия болезни и сколько лимфомных клеток находится в организме. Ответ на последний вопрос даёт анализ крови на содержание определённого фермента (лактатдегидрогеназа, сокращённо ЛДГ). Кроме того специалисты учитывают, можно ли было полностью удалить опухоль, когда её брали из организма для диагностики.

В лечебный план входят:

  1. подготовительное лечение или профаза (циторедуктивный предварительный этап): это короткий (пятидневный) курс химиотерапии [химиотерапия]. Используется два препарата. Их вводят внутривенно или принимают в виде таблеток. Чтобы убить лимфомные клетки в центральной нервной системе, один или два препарата вводят непосредственно в канал со спинно-мозговой жидкостью (интратекально). Цель этапа – постепенно уменьшать количество опухолевых клеток в максимально щадящем для организма режиме и таким образом избежать осложнения - синдром лизиса опухоли.
  2. интенсивная терапия : может состоять из двух до шести курсов химиотерапии. Они короткие (от 5 до 6 дней) и повторяются каждые две или три недели. Комбинацию из нескольких препаратов принимают в форме таблеток [приём вовнутрь], их могут вводить внутривенно, или интратекально. Цель - уничтожать с каждым блоком как можно больше лимфомных клеток. Если у ребёнка опухоль была полностью удалена, то ему назначают два блока. Всем остальным больным назначают минимум четыре блока. Если у детей поражена центральная нервная система, то они получают ещё более интенсивную интратекальную терапию.

Как правило, обшая продолжительность лечения состаявляет от 6 недель до 7 месяцев, если во время или после лечения не было рецидива. И/или если ребёнку не проводилась высокодозная химиотерапия, а после неё - трансплантация стволовых клеток. Иногда прибегают к этому виду терапии, если болезнь не отвечает на стандартное лечение.

Анаплазированые крупноклеточные лимфомы (ALCL)

Насколько интенсивно будут лечить ребёнка, зависит от того, в какую терапевтическую группу он попадает. При выборе группы имеет значение, какие органы и ткани успела поразить болезнь. Также имеет значение, была ли полностью удалена лимфома на этапе диагностики (но это касается очень немногих пациентов). Если у ребёнка поражена только кожа (бывает редко), то сначала он не получает курсы химиотерапии.

В лечебный план входят:

  1. подготовительное лечение или профаза (циторедуктивный предварительный этап): это этап перед началом основного лечения, короткий (пятидневный) курс химиотерапии (химиотерапия) из двух препаратов. Их вводят внутривенно, или принимают в виде таблеток. Чтобы убить лимфомные клетки в центральной нервной системе, препараты дополнительно вводят непосредственно в канал со спинно-мозговой жидкостью (интратекально). Цель этого этапа – постепенно уменьшать количество лимфомных клеток в максимально щадящем для организма режиме и таким образом избежать осложнения - синдром лизиса опухоли.
  2. интенсивная терапия : может состоять из трёх до шести курсов химиотерапии. Они короткие (5 дней) и интенсивные. Курсы химиотерапии повторяются в жёстко определённом режиме через короткие промежутки времени. Дети с первой стадией болезни проходят три курса, если у них опухоль была удалена полностью. Для всех остальных стадий предписано 6 курсов химиотерапии. В одном курсе используются несколько препаратов. Их вводят системно [системный]. Это значит, что дети получают их внутривенно или в форме таблеток, и одновременно они вводятся интратекально. Цель этапа - уничтожать с каждым блоком как можно больше лимфомных клеток. Если у детей поражена центральная нервная система (бывает очень редко), то в некоторых случаях требуется облучение головного мозга.

Обычно общий срок лечения составляет от десяти недель (у больных с I стадией болезни, у которых предварительно была полностью удалена опухоль) до пяти месяцев. Это не относится к случаям с рецидивами во время лечения или после него, и/или если проводилась высокодозная химиотерапия и сразу за ней трансплантация стволовых клеток.

По каким протоколам и регистрам лечат детей?

В Германии почти всех детей и подростков с неходжкинской лимфомой лечат по стандартизированным протоколам, которые называются исследования оптимизации терапии, или по лечебным регистрам.

Немецкие протоколы, или исследования оптимизации терапии, - это клинические исследования, они строго контролируются. Их цель – лечить заболевших детей по самым современным разработкам. Одновременно эти исследования дают возможность улучшать подходы к лечению и за счёт этого добиваться прогресса в лечении. Лечебные регистры работают в то время, когда закрывается один протокол, а новый протокол для новых пациентов ещё не открылся. В это время лечебные регистры консультируют всех больных с современных научных позиций и и таким образом гарантируют качество лечения.

До середины 2012 года в Германии работали несколько протоколов для детей и подростков с неходжкинской лимфомой (первичные пациенты). Это были протокол B-NHL BFM 04 и протокол B-NHL BFM Rituximab по лечению зрелых В-клеточных неходжкинских лимфом (В-НХЛ) или зрелоклеточной В-формой острого лейкоза (В-ОЛЛ), а также протокол ALCL 99 по лечению анаплазированных крупноклеточных лимфом. Дети и подростки с лимфобластными лимфомами были включены в регистр LBL-Register и лечились по терапевтическим рекомендациям центральной исследовательской группы.

С 15 июня 2012 г. эти протоколы и регистр завершили свою работу. Все пациенты с первичными НХЛ попадают в единый лечебный регистр, пока не открылся новый (следующий) протокол.

Сейчас в Германии работают по следующим протоколам и регистрам:

  • регистр NHL-BFM Registry 2012 - это международный регистр исследовательской группы BFM для всех детей и подростков с первичным НХЛ (независимо от типа НХЛ). (Название BFM - это сокращение первых букв трёх городов - Берлин, Франкфурт и Мюнстер. Их университетские клиники были первыми, в которых начали лечить детей по единым протоколам.) Цель регистра - гарантировать качество лечения, пока не открыт новый протокол/новое клиническое исследование. Регистр не предлагает новых программ терапии. Детей лечат по рекомендациям из предыдущих протоколов и по рекомендациям, опубликованным в научной литературе.
  • протокол B-NHL 2013: это международный мультицентровый исследовательский протокол по лечению ОЛЛ у детей и подростков (возраст от 1 года до полных 17 лет) (B-NHL/B-AL). Протокол открыт в августе 2017 и работает вместе с норвежской исследовательской группой (NOPHO). По нему работают многочисленные детские клиники и детские онкологические центры по всей Германии, а также других европейских стран.
  • протокол LBL 2018: международный исследолвательский протокол группы NHL-BFM для пациентов младще 18 лет (болезнь диагностировано впервые, LBL). Протокол открылся в сентябре 2019 г., по нему работают многочисленные детские клиники и детские онкологические центры по всей Германии, а также других европейских стран.

Руководителями исследовательской группы NHL-BFM являются приват-доцент, канд. мед. н. Биргит Бургхардт (г. Мюнстер) и приват-доцент, канд. мед. н. Вильгельм Вёссманн (г. Гисен).

Какие шансы излечиться от НХЛ?

Шансы детей и подростков вылечиться от неходжкинской лимфомы [неходжкинские лимфомы] очень выросли за прошедшие три десятилетия благодаря современным достижениям в терапии. Сегодня результаты современной диагностики и единых стандартизированных протоколов интенсивной комбинированной химиотерапии - это почти 90 % выздоровевших детей. Специалисты считают, что если ребёнок прожил 5 лет от момента диагноза, его организм считается "выздоровевшим от опухоли" (пятилетняя бессобытийная выживаемость).

У каждого конкретного пациента прогноз зависит в первую очередь от того, каким типом НХЛ он заболел и насколько болезнь успела распространиться к моменту диагноза (стадия заболевания).

У детей с первой стадией болезни (т.е. у них нашли единичную опухоль, и эта опухоль находится не в груди, и не в брюшной полости) шансы вылечиться очень хорошие (почти 100% прогноз). Хороший прогноз у детей со второй стадией. Если болезнь успела разойтись по организму - в грудь и/или в брюшную полость (III стадия) - или раковые клетки ушли в костный мозг и/или в центральную нервную систему, ЦНС (IV стадия), то дети получают более интенсивное лечение. Оно даёт тоже очень хороший результат и у детей хорошие шансы вылечиться от болезни.

К сожалению, у 10-15% детей и подростков с НХЛ болезнь возвращается (происходит рецидив). Их шансы на выздоровление значительно ниже, хотя у некоторых групп больных достигнуты вполне приемлемые результаты лечения, например, у больных с анаплазированной крупноклеточной лимфомой. Но точных цифр по прогнозу у детей с рецидивом НХЛ нет. Современные протоколы [исследования оптимизации терапии] продолжают работать над тем, чтобы повышались шансы на выздоровление у детей с пока неблагоприятным прогнозом.

Необходимое замечание: когда мы в тексте называем цифры по выживаемости детей с неходжкинской лимфомой, то мы приводим только статистику. Данные из статистики точно и достоверно описывают в цифрах всех детей и подростков с НХЛ. Но никакая статистика не может предсказать, выздоровеет конкретный ребёнок, или нет. НХЛ даже при самых благоприятных или неблагоприятных условиях могут протекать абсолютно непредсказуемо.

Список литературы

  1. Kaatsch P, Spix C: German Childhood Cancer Registry - Jahresbericht / Annual Report 2013/14 (1980-2013). Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik (IMBEI), Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz 2014 [URI: www.kinderkrebsregister.de] KAA2014
  2. Reiter A: Non-Hodgkin Lymphoma in Children and Adolescents. Klinische Padiatrie 2013, 225(S 01):S87-S93 [PMID: 23700066] REI2013
  3. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (Eds): WHO Classification of Tumours of the Haematopoetic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press 2008, 109 SWE2008
  4. Le Deley MC, Reiter A, Williams D, Delsol G, Oschlies I, McCarthy K, Zimmermann M, Brugières L, European Intergroup for Childhood Non-Hodgkin Lymphoma: Prognostic factors in childhood anaplastic large cell lymphoma: results of a large European intergroup study. Blood 2008, 111: 1560 [PMID: 17957029] DEL2008
  5. Salzburg J, Burkhardt B, Zimmermann M, Wachowski O, Woessmann W, Oschlies I, Klapper W, Wacker HH, Ludwig WD, Niggli F, Mann G, Gadner H, Riehm H, Schrappe M, Reiter A: Prevalence, clinical pattern, and outcome of CNS involvement in childhood and adolescent non-Hodgkin's lymphoma differ by non-Hodgkin's lymphoma subtype: a Berlin-Frankfurt-Münster Group Report. Journal of clinical oncology 2007, 25: 3915 [PMID: 17761975] SAL2007
  6. Reinhardt D, Ritter J: Klassifikation der Leukämien und malignen Lymphome. In: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer C, Ritter J, editors. Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag, 2006, 647 [ISBN: 3540037020] REI2006
  7. Burkhardt B, Woessmann W, Zimmermann M, Kontny U, Vormoor J, Doerffel W, Mann G, Henze G, Niggli F, Ludwig WD, Janssen D, Riehm H, Schrappe M, Reiter A: Impact of cranial radiotherapy on central nervous system prophylaxis in children and adolescents with central nervous system-negative stage III or IV lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 2006, 24: 491 [PMID: 16421426] BUR2006
  8. Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I, Niggli F, Mann G, Parwaresch R, Riehm H, Schrappe M, Reiter A, BFM Group: The impact of age and gender on biology, clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and adolescence. Br J Haematol 2005, 131: 39 [PMID: 16173961] BUR2005a
  9. Henze G: Maligne Non-Hodgkin-Lymphome, in Gutjahr P: Krebs bei Kindern und Jugendlichen. Deutscher Ärzte-Verlag Köln 5. Aufl. 2004, 328 [ISBN: 3769104285] HEN2004b
  10. Seidemann K, Tiemann M, Lauterbach I, Mann G, Simonitsch I, Stankewitz K, Schrappe M, Zimmermann M, Niemeyer C, Parwaresch R, Riehm H, Reiter A: Primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis in pediatric and adolescent patients. J Clin Oncol 2003, 21: 1782 [PMID: 12721255] SEI2003
  11. Lones MA, Perkins SL, Sposto R, Tedeschi N, Kadin ME, Kjeldsberg CR, Wilson JF, Zwick DL, Cairo MS: Non-Hodgkin's lymphoma arising in bone in children and adolescents is associated with an excellent outcome: a Children's Cancer Group report. J Clin Oncol 2002, 20: 2293 [PMID: 11981000] LON2002a
  12. Ferris Tortajada J, Garcia Castell J, Berbel Tornero O, Clar Gimeno S: Risk factors for non-Hodgkin’s lymphomas. An Esp Pediatr 2001, 55: 230 [PMID: 11676898] FER2001a
  13. Reiter A, Schrappe M, Ludwig W, Tiemann M, Parwaresch R, Zimmermann M, Schirg E, Henze G, Schellong G, Gadner H, Riehm H: Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma. Blood 2000, 95: 416 [PMID: 10627444] REI2000c
  14. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M, Ludwig W, Yakisan E, Zimmermann M, Mann G, Chott A, Ebell W, Klingebiel T, Graf N, Kremens B, Müller-Weihrich S, Pluss H, Zintl F, Henze G, Riehm H: Improved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy. Blood 1999, 94: 3294 [PMID: 10552938] REI1999b
  15. Murphy SB: Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkins-lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol 1980, 7: 332 [PMID: 7414342] MUR1980