Медуллобластомы, ЦНС-ПНЭО и пинеобластомы (краткая информация)

Медуллобластомы, ЦНС-ПНЭО и пинеобластомы - это виды опухолей центральной нервной системы (ЦНС). В этом тексте Вы получите важную информацию об этих болезнях, о том, как часто они встречаются, почему ими заболевают дети, какие у болезни бывают симптомы, как ставят диагноз, как составляют план лечения и как лечат детей, какие шансы вылечиться от этих видов опухолей.

автор: PD Dr. med. Gesche Tallen / Maria Yiallouros, erstellt am: 2007/03/02, редактор: Dr. Natalie Kharina-Welke, Разрешение к печати: Prof. Dr. med. Stefan Rutkowski, Dr. med. Katja v. Hoff, Dr. med. Martin Mynarek, Переводчик: Dr. Maria Schneider, Последнее изменение: 2016/03/22 doi:10.1591/poh.patinfo.pnet.kurz.1.20070626

Что такое медуллобластомы, ЦНС-ПНЭО и пинеобластомы?

Медуллобластомы, примитивные нейроэктодермальные опухоли центральной нервной системы (сокращённо их называют ЦНС-ПНЭО; также встречается термин ЦНС-ПНЭТ) и пинеобластомы – это опухоли [опухоль], которые возникают из мутировавших клеток [клетка] головного мозга [головной мозг] или спинного мозга [спинной мозг]. Так как эти виды опухолей вырастают в центральной нервной системе [центральная нервная система], то их также называют первичные опухоли ЦНС. То есть это не метастазы от других злокачественных опухолей, которые выросли в других органах и их раковые клетки проникли в центральную нервную систему.

Все три вида опухолей – это так называемые эмбриональные [эмбриональный] опухоли. То есть они возникают из совершенно незрелых и недифференцированных [недифференцированный] клеток центральной нервной системы. А потому начинают очень быстро расти.

У всех трёх видов очень похожи структуры опухолевой ткани, когда её исследуют под микроскопом (гистологический анализ). Но медуллобластомы всегда вырастают в мозжечке [мозжечок], а место возникновения ЦНС-ПНЭО чаще всего является супратенториальным [супратенториальный], то есть они вырастают над намётом мозжечка (его также называют палатка мозжечка). Именно поэтому этот вид опухолей назывался до недавнего времени супратенториальные ПНЭО. Правда, надо отметить, что в редких случаях ЦНС-ПНЭО могут также вырастать в других местах ЦНС.

Пинеобластома вырастает из эпифиза (другое название: шишковидное тело). Этот небольшой орган находится в головном мозге в пинеальной области. Пинеобластомы и ЦНС-ПНЭО протекают во многом одинаково, у них также есть большое сходство в лечении. Поэтому многие специалисты описывают оба вида опухоли как одну группу.

Как часто у детей встречаются эти виды опухолей?

Медуллобластомы и ПНЭО вместе составляют примерно 25 % из всех видов опухолей мозга. В группе опухолей ЦНС они занимают второе место после низкозлокачественных глиом. В Германии ежегодно регистрируется около 90 новых случаев медуллобластомы или ЦНС-ПНЭО у детей и подростков в возрасте до 15 лет. Другими словами из 1.000.000 детей заболевают примерно 7 человек. При этом у заболевших от 75 до 85 процентов – это медуллобластомы.

Медуллобластомы: медуллобластомы - это самая распространённая злокачественная солидная опухоль у детей и подростков, почти 20 %. Иногда она встречается у молодых взрослых. Средний возраст детей, когда им ставят диагноз „медуллобластома“, от пяти до семи лет. Мальчики болеют чаще, чем девочки (соотношение 1,5 : 1).

ЦНС-ПНЭО / пинеобластомы: оба вида опухолей (примитивные нейроэктодермальные опухоли центральной нервной системы и пинеобластомы) встречаются у детей и подростков редко. В группе опухолей мозга они составляют около 5%. Как правило, дети с ЦНС-ПНЭО или с пинеобластомой по возрасту младше детей с медуллобластомой. Соотношение заболевших мальчиков и девочек примерно одинаковое.

Где вырастают опухоли и как они расходятся по центральной нервной системе? Какие у них бывают гистологические типы?

Разные виды опухолей отличаются друг от друга прежде всего тем, что они вырастают в разных отделах центральной нервной системы. Кроме этого они отличаются друг от друга по строению ткани, т.е. по своему гистологическому варианту ткани.

Медуллобластомы: они вырастают из мозжечка [мозжечок]. В зависимости от того, как опухолевая ткань выглядит под микроскопом (гистологический тип ткани), выделяют несколько форм медуллобластомы. Между собой они отличаются и по частоте встречаемости, и по прогнозу болезни. Медуллобластомы бесконтрольно прорастают в соседние ткани. Например, они могут прорастать и в ствол головного мозга, и в желудочки мозга, а точнее в четвёртый желудочек, который находится в задней черепной ямке [задняя черепная ямка].

Когда раковые клетки расходятся через спинно-мозговую жидкость (т.е. по ликворному пути [спинномозговая жидкость]), то в центральной нервной системе начинают расти метастазы опухоли. Почти у трети детей, когда ставят диагноз „медуллобластома“, врачи находят метастазы (по результатам визуальной диагностики [методы исследования по снимкам] и/или по результатам люмбальной пункции [люмбальная пункция]).

ЦНС-ПНЭО / пинеобластомы: в группу ЦНС-ПНЭО также входят разные гистологические варианты опухолевой ткани. Они очень похожи на медуллобластомы. Но ЦНС-ПНЭО чаще всего вырастают над палаткой мозжечка [палатка мозжечка], как правило, в полушариях большого мозга [большой мозг]. Пинеобластомы вырастают в области шишковидной железы (пинеальный регион, [шишковидное тело]). Опухоли ЦНС-ПНЭО и пинеобластомы растут более агрессивно, чем медуллобластомы. Очень часто они прорастают из одного полушария большого мозга в другое, и/или переходят в мозговые оболочки, и продолжают расти дальше.

Метастазирование: медуллобластомы, ЦНС-ПНЭО и пинеобластомы очень редко дают метастазы за пределы центральной нервной системы, т.е. в кости, в костный мозг, в лёгкие или в лимфатические узлы.

Почему дети заболевают медуллобластомой, ЦНС-ПНЭО или пинеобластомой?

Болезнь начинается из-за мутировавших клеток нервной ткани [нервная ткань]. Никто точно не знает, почему начинается мутация этих клеток.

Однако часто у детей с медуллобластомой находят в этих клетках определённые изменения хромосом [хромосомы]. Поэтому все связанные с этим нарушения в развитии клетки и клеточной коммуникации могут быть причиной того, что здоровая клетка превращается в раковую. Так как ЦНС-ПНЭО встречается очень редко, поэтому у специалистов есть единичные данные о типичных молекулярно-генетических [молекулярно-генетический] изменениях. Но их недостаточно, чтобы делать выводы.

Известно, что риск заболеть опухолью мозга повышается, если ранее ребёнку облучали головной мозг. Например, когда его лечили от лейкоза, или от злокачественной опухоли глаз (ретинобластома).

Какие бывают симптомы болезни?

Как правило, у детей и подростков с медуллобластомой, ЦНС-ПНЭО и пинеобластомой симптомы становятся явными за очень короткое время, т.к. сама опухоль разрастается быстро и бесконтрольно.

Также, как и у других видов опухолей мозга, симптомы медуллобластомы, ЦНС-ПНЭО или пинеобластомы зависят прежде всего от возраста ребёнка, а также от того, в каком конкретно отделе ЦНС выросла опухоль головного мозга и насколько она уже успела разойтись по организму. При этом специалисты говорят об общих симптомах (неспецифические) и о локальных симптомах (специфические) болезни.

Неспецифические общие симптомы появляются независимо от того, где именно выросла опухоль. Они вообще появляются и при других болезнях, которые не имеют отношения к опухолям ЦНС. Это могут быть, например, головные боли, боли в спине, головокружение, потеря аппетита, утром рвота натощак, потеря веса, повышенная утомляемость/усталость, снижение успеваемости, потеря концентрации, изменение поведения.

Причиной этих симптомов, как правило, является сдавливание внутренних структур в черепе. Сдавливание может давать и сама растущая опухоль, и/или (как, например, при медуллобластоме) из-за опухоли нарушается циркуляция и отток спинно-мозговой жидкости (ликвор, [спинномозговая жидкость]). В результате нарушения оттока ликвора у ребёнка может появиться водянка головного мозга (гидроцефалия). Если водянка головного мозга появляется у младенцев грудного и младшего возраста, когда роднички ещё не закрылись, то у них сильно увеличивается в объёме голова (макроцефалия).

Локальные (специфические) симптомы говорят о том, в каком именно месте центральной нервной системы выросла опухоль и работу каких центров управления она нарушает. Так, например, из-за опухоли, которая выросла в мозжечке (как это бывает при медуллобластоме) у ребёнка нарушается походка и равновесие. А если опухоль вырастает в большом мозге, то у детей появляются приступы судорог и они теряют двигательную способность (паралич). Если у ребёнка нарушается зрение, сознание и сон, то это может указывать на то место, где выросла опухоль (хотя эти симптомы часто бывают менее информативными).

Как диагностируется болезнь?

Если история болезни ребёнка (анамнез) и результаты наружного осмотра [наружный осмотр] дают педиатру подозрение на злокачественную опухоль в центральной нервной системе, то врач направляет его в клинику, которая специализируется на детской и подростковой онкологии (клиника детской онкологии и гематологии).

Потому что, если подозревают такую опухоль, то полное обследование проводят специалисты разного профиля. Во-первых, они должны подтвердить диагноз, действительно ли у ребёнка злокачественная опухоль центральной нервной системы [опухоли ЦНС]. Во-вторых, если диагноз подтверждается, они должны сказать, какой конкретный тип опухоли у ребёнка и насколько болезнь успела распространиться по организму. Только ответив на эти вопросы, можно оптимально спланировать тактику лечения и давать прогноз.

Чтобы поставить точный диагноз, есть ли у ребёнка медуллобластома, ЦНС-ПНЭО или пинеобластома, ещё раз тщательно изучают историю болезни, проводят наружный осмотр и неврологическое [неврологический] обследование. Затем назначают такие методы исследования по снимкам, как магнитно-резонансная томография (МРТ), реже – компьютерная томография. С помощью этих методов можно точно сказать, есть ли у ребёнка опухоль, а может быть уже и метастазы в головном мозге и в спинно-мозговом канале. На снимках можно увидеть, где именно выросла опухоль, какого она размера, где проходят границы опухоли с соседними структурами. Также по ним можно точно увидеть, есть ли у ребёнка водянка головного мозга.

Для окончательного подтверждения диагноза берут пробу опухолевой ткани (биопсия) и изучают её под микроскопом. В зависимости от вида рака и конкретной ситуации пациента могут назначаться дополнительные обследования.

Как составляют план лечения?

После окончательного диагноза составляют план лечения. Чтобы составить максимально индивидуальную программу лечения, специально подобранную для конкретного пациента (риск-адаптированная терапия), команда лечащих врачей должна учитывать определённые факторы, которые влияют на прогноз пациента (так называемые прогностические факторы или факторы риска).

Важные прогностические факторы у детей с медуллобластомой, ЦНС-ПНЭО и пинеобластомой – это конкретный тип опухоли, где именно она выросла, насколько успела распространиться и дала ли она метастазы. Эту информацию врачи получают после полной диагностики, о которой мы говорили выше. Кроме этого имеет значение возраст ребёнка и общее состояние его здоровья. При составлении индивидуального плана лечения специалисты учитывают все эти факторы, чтобы получить максимально эффективный результат лечения.

Как лечат эти виды опухолей?

Детей с медуллобластомой, ЦНС-ПНЭО или пинеобластомой должны лечить только врачи из детских клиник со специализацией по детской онкологии. Именно там работают высококвалифицированные специалисты (врачи, медсёстры) со специализацией по детской онкологии, которые владеют современными программами терапии. В этих больницах врачи разного профиля входят в разные рабочие группы, которые постоянно находятся в тесном контакте. Вместе они составляют планы лечения, обсуждают и ведут своих пациентов. Программы терапии регулярно усовершенствуются. Их цель – вылечить ребёнка в максимально щадящем режиме, то есть с минимальными побочными осложнениями и отдалёнными последствиями.

Лечение состоит из операции, облучения головного и спинного мозга и курсов химиотерапии.

Операция

Цель операции [операция] – полностью удалить опухоль. Это проверяется во время операции „микроскопически“. То есть нейрохирург при операции применяет микрохирургическую технику с увеличительной оптикой (специальный операционный микроскоп). После проведения операции остаточной опухоли не видно под нейрохирургическим микроскопом. Благодаря современной операционной технике в нейрохирургии [нейрохирургия] этого результата можно добиться почти у половины детей с медуллобластомой (50%). У детей с ЦНС-ПНЭО или пинеобластомой возможности полностью удалить опухоль очень ограничены из-за того, что опухоль находится в очень труднодоступном месте.

Когда удаляют опухоль, то у большинства детей восстанавливается отток спинно-мозговой жидкости (ликвор), если он был нарушен. Если у ребёнка была водянка головного мозга (гидроцефалия), тогда ещё до операции по удалению опухоли может потребоваться дополнительная операция, чтобы нормализировать отток ликвора. Некоторым детям устанавливают постоянную дренажную систему.

Как лечат после операции

После операции детей лечат лучевой терапией [лучевая терапия] и курсами химиотерпии [химиотерапия]. Насколько это лечения будет интенсивным, в основном зависит от возраста заболевшего ребёнка, а у детей с медуллобластомой – ещё и от того, нашли у них метастазы, или нет.

Для некоторых детей, чтобы повысить их шансы на выздоровление, могут назначать высокодозную химиотерапию [высокодозная химиотерапия] и сразу после неё выполняется аутологичная трансплантация костного мозга. Современные программы терапии рекомендуют, например, этот вариант лечения для детей с ЦНС-ПНЭО младше четырёх лет, с пинеобластомой или с медуллобластомой, которая дала метастазы. Также в зависимости от возраста ребёнка эта форма лечения может применяться для детей с рецидивом медуллобластомы или с рецидивом ЦНС-ПНЭО.

Детей с рецидивом лечат, учитывая в первую очередь общее состояние ребёнка и объём предшествующей терапии. Также специалисты смотрят на то, как болезнь отвечает на курсы химиотерапии.

По каким протоколам и регистрам лечат детей?

В Германии всех детей и подростков с медуллобластомой, ЦНС-ПНЭО и пинеобластомой или с рецидивом этих видов опухолей лечат по стандартизированным протоколам, которые называются исследования оптимизации терапии, и по лечебным регистрам.

Немецкие протоколы, или исследования оптимизации терапии, - это клинические исследования, они строго контролируются. Их цель – лечить заболевших детей по самым современным разработкам. Одновременно эти исследования дают возможность улучшать подходы к лечению и за счёт этого добиваться прогресса в лечении. Лечебные регистры работают в то время, когда закрывается один протокол, а новый протокол для новых пациентов ещё не открылся. В это время лечебные регистры консультируют всех больных с современных научных позиций. Чтобы обеспечить высокое качество лечения исследовательская группа конкретного протокола, как правило, разрабатывает подробные терапевтические рекомендации. И когда к ним обращаются лечащие врачи, они их консультируют при выборе оптимальной терапии для каждого конкретного ребёнка.

В Германии в 2011 году закончил свою работу многолетний протокол HIT 2000, по которому в Германии и в Австрии лечили детей и подростков с медуллобластомой или с ЦНС-ПНЭО.

Сейчас в Германии работают по следующим протоколам и регистрам:

  • Протокол SIOP-PNET5 MB для детей с медуллобластомой: начиная с апреля 2014 г. дети в Германии могут лечиться по протоколу SIOP-PNET5, который является всеевропейским исследованием оптимизации терапии. Чтобы ребёнка приняли в протокол, есть ряд условий. По типу медуллобластомы он попадает в группу „низкого риска“ или в группу „стандартного риска“. Кроме того, на момент диагноза ребёнок должен быть старше трёх лет или старше пяти лет (это зависит от конкретного подтипа/варианта опухоли, специалисты смотрят на гистологическую структуру опухоли). Центральный исследовательский офис этого протокола находится в Университетской клинике г. Гамбург. Руководит исследованием проф., д-ор мед.н. Штефан Рутковски.
  • Временный регистр HIT 2000 (сокращённое название I-HIT-MED): детей с медуллобластомой, ЦНС-ПНЭО или с пинеобластомой, которых сейчас или в будущем не хотят или не могут пролечивать по протоколу клинического исследования, регистрируют в терапевтический регистр (временный регистр HIT 2000 / регистр I-HIT-MED). Эти дети получают индивидуальный план лечения, то есть в зависимости от конкретной формы болезни. Поэтому специалисты составили терапевтические рекомендации, за основу был взят протокол HIT 2000. Этими терапевтическими рекомендациями могут пользоваться все врачи в Германии . Регистром руководит исследовательский офис HIT-MED, который находится в детской клинике при университетской клинике г. Гамбург (руководитель исследовательскорй группы проф., д-ор мед.н. Штефан Рутковски).
  • Протокол HIT-REZ 2005: другим исследованием оптимизации терапии является протокол HIT-REZ 2005 (это часть исследования P-HIT-REZ 2005), по которому лечат детей с рецидивом медуллобластомы или с рецидивом ЦНС-ПНЭО. Центральный исследовательский офис находится в Центре детской и подростковой медицины при университетской клинике г. Эссен (рукводитель – проф. д-ор мед.н. Гудрун Фляйшхак). Обращаем внимание: этот протокол больше не берёт новых пациентов с 01.01.2013 г. Новых пациентов с рецидивом лечат по терапевтическим рекомендациям, которые разработал центральный исследовательский офис. Эти рекомендации составлены на основе протокола E-HIT-REZ 2005. В ближайшее время для этих детей должен открыться терапевтический регистр.
  • Протокол SIOP-PNET5 MB для детей с медуллобластомой: начиная с апреля 2014 г. дети в Германии могут лечиться по протоколу SIOP-PNET5, который является всеевропейским исследованием оптимизации терапии. Чтобы ребёнка приняли в протокол, есть ряд условий. По типу медуллобластомы он попадает в группу „низкого риска“ или в группу „стандартного риска“. Кроме того, на момент диагноза ребёнок должен быть старше трёх лет или старше пяти лет (это зависит от конкретного подтипа/варианта опухоли, специалисты смотрят на гистологическую структуру опухоли). Центральный исследовательский офис этого протокола находится в Университетской клинике г. Гамбург. Руководит исследованием проф., д-ор мед.н. Штефан Рутковски.
  • Временный регистр HIT 2000 (сокращённое название I-HIT-MED): детей с медуллобластомой, ЦНС-ПНЭО или с пинеобластомой, которых сейчас или в будущем не хотят или не могут пролечивать по протоколу клинического исследования, регистрируют в терапевтический регистр (временный регистр HIT 2000 / регистр I-HIT-MED). Эти дети получают индивидуальный план лечения, то есть в зависимости от конкретной формы болезни. Поэтому специалисты составили терапевтические рекомендации, за основу был взят протокол HIT 2000. Этими терапевтическими рекомендациями могут пользоваться все врачи в Германии . Регистром руководит исследовательский офис HIT-MED, который находится в детской клинике при университетской клинике г. Гамбург (руководитель исследовательскорй группы проф., д-ор мед.н. Штефан Рутковски).
  • Протокол HIT-REZ 2005: другим исследованием оптимизации терапии является протокол HIT-REZ 2005 (это часть исследования P-HIT-REZ 2005), по которому лечат детей с рецидивом медуллобластомы или с рецидивом ЦНС-ПНЭО. Центральный исследовательский офис находится в Центре детской и подростковой медицины при университетской клинике г. Эссен (рукводитель – проф. д-ор мед.н. Гудрун Фляйшхак). Обращаем внимание: этот протокол больше не берёт новых пациентов с 01.01.2013 г. Новых пациентов с рецидивом лечат по терапевтическим рекомендациям, которые разработал центральный исследовательский офис. Эти рекомендации составлены на основе протокола E-HIT-REZ 2005. В ближайшее время для этих детей должен открыться терапевтический регистр.

В настоящее время идут разработки новых протоколов для других групп пациентов.

Какие шансы вылечиться от этих видов опухолей?

Шансы на выздоровление напрямую зависят от того, каким конкретно видом опухоли заболел ребёнок.

Медуллобластомы: за последние 30 лет шансы на выздоровление у детей и подростков с медуллобластомой значительно выросли. Ещё в 60-ые годы пятилетняя выживаемость составляла только около 3%. Сегодня пятилетняя выживаемость составляет около 50%. А у детей без местазов [метастазы] выживаемость колеблется от 80% до 90%.

ЦНС-ПНЭО / пинеобластомы: если сравнивать результаты лечения детей с этими видами опухолей и детей с медуллобластомой, то они значительно хуже. И хотя детей пролечивают комплексно – операция, химиотерапия и лучевая терапия – но на долговременную выживаемость специалисты рассчитывают только у 20% до 30% детей младшего возраста и у 60% детей старшего возраста. В протоколе HIT 2000 было предложено более интенсивное лечение. Специалисты исследуют, насколько интенсивность лечения влияет на прогноз заболевания именно для этих видов опухолей.

Необходимое замечание: когда мы в тексте называем цифры по выживаемости детей с медуллобластомой, ЦНС-ПНЭО или пинеобластомой, то мы приводим только статистику. Данные из статистики точно и достоверно описывают в цифрах всех детей и подростков с этими видами опухолей мозга. Но никакая статистика не может предсказать, выздоровеет конкретный ребёнок, или нет.

Когда мы говорим о выздоровлении, то здесь этот термин в первую очередь надо понимать как „отсутствие опухоли“. Потому что современные методы лечения хотя и могут избавить ребёнка от злокачественной опухоли, но они, как правило, связаны с нежелательными осложнениями и поздними последствиями. Поэтому обычно все дети после лечения проходят реабилитацию [реабилитация] и ещё долгое время за ними наблюдают врачи.

Подробная информация

Этот текст мы составили в основном по той современной литературе, список которой следует ниже. Также, взаимодействуя с центральным исследовательским офисом HIT-MED, мы учитывали актуальные планы терапии и рекомендации по лечению детей с медуллобластомой или ЦНС-ПНЭО / пинеобластомой. Более подробную информацию по этой теме можно прочитать пока только на немецком языке. Если у Вас ещё остались вопросы, их можно всегда обсудить с лечащими врачами.

Список литературы:

  1. Gerber NU, von Hoff K, Resch A, Ottensmeier H, Kwiecien R, Faldum A, Matuschek C, Hornung D, Bremer M, Benesch M, Pietsch T, Warmuth-Metz M, Kuehl J, Rutkowski S, Kortmann RD: Treatment of children with central nervous system primitive neuroectodermal tumors/pinealoblastomas in the prospective multicentric trial HIT 2000 using hyperfractionated radiation therapy followed by maintenance chemotherapy. International journal of radiation oncology, biology, physics 2014, 89: 863 [PMID: 24969797]
  2. Friedrich C, von Bueren AO, von Hoff K, Gerber NU, Ottensmeier H, Deinlein F, Benesch M, Kwiecien R, Pietsch T, Warmuth-Metz M, Faldum A, Kuehl J, Kortmann RD, Rutkowski S: Treatment of young children with CNS-primitive neuroectodermal tumors/pineoblastomas in the prospective multicenter trial HIT 2000 using different chemotherapy regimens and radiotherapy. Neuro-oncology 2013, 15: 224 [PMID: 23223339]
  3. Lannering B, Rutkowski S, Doz F, Pizer B, Gustafsson G, Navajas A, Massimino M, Reddingius R, Benesch M, Carrie C, Taylor R, Gandola L, Björk-Eriksson T, Giralt J, Oldenburger F, Pietsch T, Figarella-Branger D, Robson K, Forni M, Clifford SC, Warmuth-Metz M, von Hoff K, Faldum A, Mosseri V, Kortmann R: Hyperfractionated versus conventional radiotherapy followed by chemotherapy in standard-risk medulloblastoma: results from the randomized multicenter HIT-SIOP PNET 4 trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2012 Sep 10; 30: 3187 [PMID: 22851561]
  4. Kaatsch P, Spix C: Jahresbericht 2011. Deutsches Kinderkrebsregister, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz 2011 [URI: http://www.kinderkrebsregister.de/ dkkr/ veroeffentlichungen/ jahresbericht/ jahresbericht-2011.html]
  5. Rutkowski S, Cohen B, Finlay J, Luksch R, Ridola V, Valteau-Couanet D, Hara J, Garre ML, Grill J: Medulloblastoma in young children. Pediatr Blood Cancer 2010, 54: 635 [PMID: 20146217]
  6. von Hoff K, Hinkes B, Gerber NU, Deinlein F, Mittler U, Urban C, Benesch M, Warmuth-Metz M, Soerensen N, Zwiener I, Goette H, Schlegel PG, Pietsch T, Kortmann RD, Kuehl J, Rutkowski S: Long-term outcome and clinical prognostic factors in children with medulloblastoma treated in the prospective randomised multicentre trial HIT'91. European journal of cancer (Oxford, England : 1990) 2009, 45: 1209 [PMID: 19250820]
  7. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, Scheithauer BW, Kleihues P: The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta neuropathologica 2007, 114: 97 [PMID: 17618441]
  8. Kühl J, Korinthenberg R: ZNS-Tumoren. In: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer CH, Ritter J (Hrsg.): Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Springer-Verlag 2006, 777 [ISBN: 3540037020
  9. Timmermann B, Kortmann RD, Kühl J, Rutkowski S, Meisner C, Pietsch T, Deinlein F, Urban C, Warmuth-Metz M, Bamberg M: Role of radiotherapy in supratentorial primitive neuroectodermal tumor in young children: results of the German HIT-SKK87 and HIT-SKK92 trials. Journal of clinical oncology 2006, 24: 1554 [PMID: 16575007]
  10. Rutkowski S, Bode U, Deinlein F, Ottensmeier H, Warmuth-Metz M, Soerensen N, Graf N, Emser A, Pietsch T, Wolff JE, Kortmann RD, Kuehl J: Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy alone. The New England journal of medicine 2005, 352: 978 [PMID: 15758008]
  11. Gutjahr P: Tumoren des Zentralnervensystems, in: Gutjahr P (Hrsg.): Krebs bei Kindern und Jugendlichen. Deutscher Ärzte-Verlag Köln 5. Aufl. 2004, 373 [ISBN: 3769104285
  12. Kühl J: Therapie von Kindern mit einem Medulloblastom. WIR Informationsschrift der Aktion für krebskranke Kinder e.V. (Bonn) 2001, 4: 8 [URI: http://www.kinderkrebsstiftung.de/ fileadmin/ KKS/ files/ zeitschriftWIR/ 2001_4/ behandlungsnetzwerk05.pdf]
  13. Kaatsch P, Rickert C, Kühl J, Schuz J, Michaelis J: Population-based epidemiologic data on brain tumors in German children. Cancer 2001, 92: 3155 [PMID: 11753995]
  14. Kortmann R, Kühl J, Timmermann B, Mittler U, Urban C, Budach V, Richter E, Willich N, Flentje M, Berthold F, Slavc I, Wolff J, Meisner C, Wiestler O, Sörensen N, Warmuth-Metz M, Bamberg M: Postoperative neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in childhood. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000, 46: 269 [PMID: 10661332]