Osteosarkom (Kısa Bilgiler)

Bu yazıda hastalığın ortaya çıkışı, hastalığın seyri, sıklığı, hastalığa sebep olan nedenler, semptomları, tanısı, tedavi planlaması, tedavisi ve hastalığın prognozu hakkında kısa bilgiler bulunmaktadır.

yazar: Maria Yiallouros, Dr. med. habil. Gesche Tallen, erstellt am: 2009/02/12, editör: Maria Yiallouros, Yayın İzni: Prof. Dr. med. Stefan Bielack, Dr. med. Dorothee Carrle, Dr. Stefanie Hecker-Nolting, Dr. med. Ebru Saribeyoglu, türk tercüman: Sait Kont, Last modification: 2018/11/30 doi:10.1591/poh.patinfo.osteosarkom.kurz.20101215

Hastalık tablosu

Osteosarkomlar nadir görülen kötü huylu kemik tümörleridir. Solid tümörler [solid tümör] olarak adlandırılırlar, normalde kemikleri oluşturan hücrelerin kötü huylu değişimi sonucu ortaya çıkarlar. Direkt kemik dokusundan köken aldıkları için primer kemik tümörleri olarak da adlandırılırlar. Böylelikle bailka bir organdan kemiklere sıçrayan (metastaz yapan) tümörlerden ayrılırlar. Osteosarkomların çoğu çok hızlı büyüyüp, çok hızlı yayılma eğiliminde olduklarından etkin bir tedavi yapılmazsa mutlak ölümcül seyrederler.

Görülme sıklığı

Osteosarkomlar çocuk ve gençlerde en sık görülen kötü huylu kemik tümörleridir. Alman tümör veri bankasının verilerine göre her yıl 15 yaş altındaki her 1.000.000 kişiden 2 veya üçüne (yani yılda ortalama 40 hasta) osteosarkom tanısı konmaktadır. Bu yaş grubundaki tüm kanserlerin yaklaşık %2,2 sini osteosarkomlar oluşturmaktadır.

Osteosarkomlar genelde yaşamın ikinci 10 yılında yani puberteye bağlı büyümenin en hızlı olduğu dönemde daha sık görülür ve yaş büyüdükçe görülme sıklığı da artar. Bu nedenle 15-19 yaş arası gençlerde görülen tüm kötü huylu tümörlerin yaklaşık 5’ini osteosarkomlar oluşturur. Kızlarda en sık görülme yaşı 14, erkelerde 16 yaştır. Erkeklerde kızlara göre daha sık görülmektedir.

Yerleşim ve yayılım

Osteosarkomlar genellikle kol ve baca gibi uzun kemikleri eklemlere yakın kısımlarında (metafizlerinde) ortaya çıkarlar. Osteosarkomların %50’sinden fazlası diz eklemi yakınında meydana gelir. Tümör genellikle kemik içine ve kemik iliği içine doğru büyüme eğilimindedir, ancak komşu yumuşak dokuya da (örneğin bağ dokusu, yağ dokusu, kas dokusu veya doku içindeki periferik sinirleri) yayılabilir. Tanı anında bile hastaların yaklaşık % 10-20’sinde metastazlar bulunmaktadır.

Görünür metastazı olmayan hastalarda ile kann ve lenf sistemi ile başka organşlara mikrometastazların olduğu kabul edilmelidir. Çok küçük olmaları nedeni ile taramalarda görülmeyebilirler. Osteosarkomlar en sık olarak akciğerlere (yaklaşık %70 oranında) nadiren de diğer kemiklere ve organlara metastaz yaparlar. metastazlar hem akciğerlerde hem de kemiklerde aynı anda bulunabilir. Hastaların çok az bir kısmında (%5inden daha azında) tumör aynı anda birden çok meikte ortaya çıkabilir. Bu duruma multilokuler (çok odaklı) hastalık adı verilir. Tümör, sadece çok nadiren, (hastaların % 5'inden daha azında) baştan beri çeşitli kemiklerde görülür. Bu durumda multiloküler hastalıktan söz edilir.

Tümörün yapısal incelemesi ve tümör çeşitleri

Osteosarkomların en klasik bulgusu tümör hücrelerinin diğer sağlıklı kemik hücrelerinden farklı olarak olgunlaşmamış kemik yapılar (osteoid) üretmeleridir. Başka bir deyişle tümör kemik doku üretmekte ama bu üretilen kemikte kireç yapı bulunmamaktadır. Sırf bu özelliği ile bile osteosarkomlar diğer kemik tümörlerinden ayrılırlar.

Osteosarkomların mikroskopik özellikleri de çok çeşitlilik göstermektedir, tömürün biyolojik davranışı da bu çeşitliliğe bağlı olarak değişmektedir. Çocuk ve gençlerde görülen osteosarkomlar yüksek malignite (yüksek habaset) gösterirler, yani çok hızla büyür ve çok hızla metastaz yaparlar. Çok nadir sayıda osteosarkom çeşidi düşük ve orta derecede habaset gösterir.

Mikroskopik özelliklerine göre dünya sağlık örgütü (ingilizce World Health Organisation, WHO; Türkçe DSÖ) osteosarkomları aşağıdaki şekilde sınıflandırmaktadır:

  • Konvansiyonel osteosarkom (çok habis)
  • Teleangiektatik osteosarkom (çok habis)
  • Küçük hücreli osteosarkom (çok habis)
  • Az habaset gösteren santral osteosarkom (düşük derecede kötü huylu)
  • Sekonder osteosarkom (genelde çok habis)
  • Paraossal osteosarkom (genelde az kötü huylu)
  • Periostal osteosarkom (orta derecede habis)
  • Yüksek maligne üst yüzey osteosarkomu (çok habis)

En sık konvansiyonel osteosarkomlar görülür. Tüm osteosarkomların yaklaşık %80-90 nını oluştururlar ve DSÖ sınıflaması ile alt tiplere de ayrılırlar. Diğer osteosarkom çeşitleri çok nadirdir (her biri %5 den daha az). Tedavi planlaması yapılırken tümörün habaset derecesi (kötü huyluluk derecesi) de dikkate alınır.

Sebepleri

Osteosarkom oluşumuna neden olan etmenler tam olarak bilinmemektedir, genetik faktörlerin veya büyümenin etkisi akla gelmektedir. Bunların dışında osteosarkom oluşma riskini arttıran başka faktörler de vardır.

Bu faktörlerden bazıları daha önce başka bir tümör tedavisi için uygulanan radyoaktif ışınlar (radyoterapi) veya sitostatik (zehirli kanser ilaçları) ilaçlardır. Her ikisi de kemik oluşturan hücrelerin yapısına zarar vererek kemik tümörlerinin oluşumuna neden olabilirler.

Ayrıca çift taraflı retinoblastom, Li-Fraumeni sendromu veya Bloom sendromu gibi bazı genetik hastalığı olan öocuk ve gençlerde ostesoarkom gelişme riski yüksektir. Ayrıca Paget hastalığı gibi kronik kemik hastalığı olan kişilerde de osteasarkom gelişme riski yüksektir. Ancak, osteosarkomlu hastaların çoğunda (%90) yukarıda belirtilen risk faktörlerinin hiç biri ispat edilememektedir.

Hastalık belirtileri

Osteosarkomların sebep olduğu en sık bulgu ağrı ve tümörün bulunduğu bölgede ortaya çıkan şişliktir.

Ağrılar düzensiz bir şekilde ve sıklıkla yüklenme ile bağlantılı şekilde ortaya çıkarlar. Tümör büyüdükçe ağrının yanında tümörün olduğu bölgede görülen ve/veya ele gelen; kızarıklık ve, ısı artışının eşlik ettiği şişlik görülebilir. Sıklıkla hareket kısıtlılığına da yol açtığı için yanlışlıkla spor yaralanması veya kemik infeksiyonu olarak yorumlanır.

Bazen bu bölgede küçük bir kemik yaralanması (kemik kırılması-patolojik fraktür) görülür. Hastaların bazılarında (yaklaşık %5) bu kırık ilk bulgu olarak ortaya çıkar. Semptomlar tümörün ağrı duyarlı kmeik yapılarına ve çevre yumuşak dokuya yayılması ile ortaya çıkar. Ilerlemiş hastalıkda ateş, kilo kaybı, aşırı yorgunluk veya halsizlik de görülebilir. Ilk bulguların ortaya çıkışından kesin tanının konmasına kadar bir kaç hafta ila bir kaç ay geçebilir.

Faydalı bilgi: Yukarıda belirtilen semptoları olan her çocuk ve gençte mutlaka bir osteosarkom olması gerekmemektedir. Ancak kemik ağrısı olan çocuk ve gençlerin bir kemik tümörünü atlanmaması için deneyimli bir çocuk doktoru tarafınden değerlendirilmesi önerilmektedir.

Tanı

Doktor veya çocuk doktoru muayene edilen insanın hastalık geçmişinde (anamnez) ve bedensel muayene***‎ kapsamında (fiziksel muayenede) habis huylu kemik tümörü olabileceğine dair veriler elde ederse, hastayı özellikle çocuk ve gençlerde kanser hastalıkları uzmanı bir kliniğe (Pediatrik Onkoloji ve Hematoloji Kliniğine) havale edecektir.

Çünkü bir kemik tümörü şüphesi olduğunda detaylı tetkikler yapılmalı ve farklı disiplinlerde çalışan bir çok hekimin ortak görüşünün alınması gerekmektedir. Ancak bu şekilde bir kemik tümörünün söz konusu olup olmadığı, söz konusu ise de hangi tip osteosarkom olduğu ve hastalığın vücuda ne oranda yayıldığı tespit edilmelidir. Bu soruların cevaplanması hastanın en uygun şekilde tedavisinin planlanması ve uzun süreli sağkalımı için çok önemlidir.

Görüntüleme yöntemleri ve doku örneği alınması

Bir kötü huylu kemik tümörü şüphesi röntgen filmlerinde görülen tipik görüntüler ile kuvvet kazanabilir [röntgen]. Manyetik rezonans görüntüleme [manyetik rezonans tomografisi***‎, MRT] veya bilgisayarli tomografi (BT) gibi görüntüleme yöntemleri ile tümörün yeri, büyüklüğü, diğer dokularla ilişkisi (kas bağ dokusu ve eklem kapsülü) çok net bir şekilde incelenebilir. Bu yöntemlerle skip metastaz adını alan yakın çevredeki yayılımlar da tespit edilebilir.

Tutulu yumuşak dokuyu ve diğer kemik yapıları daha iyi gösterdiği için ilk tanı anında direkt röntgen fimlerinin yanında MRT tekniği BT’ye göre daha çok tercih edilir. Ancak kesin tanının konulabilmesi için tümör dokusundan örnek alınması (biyopsi) ve örneğin bir çok profosyonel tarafından incelenmesi gereklidir.

Metastaz taraması için kullanılan tetkikler

Tanı anında bulunan metastazlrın gösterilebilmesi akciğer röntgeni yanında, akciğer tomografisi ve kemik sintigrafi çekilir. Tedavi iyileştirme araştırmalrı çerçevesinde pozitron emisyon tomografisi gibi (PET) diğer görüntüleme yöntemlerinin ek bilgi verip veremeyeceği araştırılmaktadır.

Tedaviye başlanmadan önce kalp fonksiyonlarının elektrokardiyografi (EKG) ve ekokardiyografi (ECHO) ile, işitme fomksiyonunun işitme testi ile (odyometri), böbrek ve akciper fonksiyonlarının değerlendirilmesi ve çeşitli kann testlerinin yapılması gereklidir. Tedavi süresince meydana gelebilecek değişiklikler böylece daha iyi değerlendirilebilir ve tedavi planlamasında göz önüne alınabilir.

Tedavi planlaması

Tanı kesinleştikten sonra tedavi planlaması yapılır. Tedavi ekibi kişiselleştirilmiş yani risikoya göre kişiye özel hale getirilmiş tedavi planını oluştururken hastanın prognozunu belirleyecek faktörleri (risiko veya prognoz faktörleri) göz önüne alır.

Osteosarkomlu hastalarda sağkalımı etkileyen (prognozu etkileyen) en önemli faktörler tanı amaçlı kullanılan yöntemlerle elde edilen veriler ışığında, tümörün yerleşim yeri, cinsi ve yayılımıdır. Bunların yanında tümörün cerrahi olarak tam olarak çıkarılıp çıkarılamadığı, tümörün kemoterapiye verdiği yanıtın derecesi de önemli rol oynamaktadır. Tüm bu bilgiler hasta için en başarılı tedavi sonucunu elde edebilmek için tedavi planlamasında kullanılır.

Tedavi

Osteosarkomlu hastalarda tedavi lokal tedavi (cerrahi tedavi) ve kemoterapiden oluşmaktadır. Düşük habset içeren çok nadir hastada sadece operasyonda yeterli olabilmektedir. Işın tedavisinin [radyoterapi] yeri çok düşüktür. Sadece cerrahi girişimin mümkün olmadığı hastalarda söz konusu olabilir. Tedavinin tamamı 9-12 ay sürer.

Aşağıdaki tedavi adımları mümkündür:

Cerrahi girişim öncesi kemoterapi

Tedavi genel olarak 10 hafta süren (preoperatif, neoadjuvan veya induksiyon kemoterapisi diye adlandırılan) bir kemoterapi kürü ile başlar. Bu tedavinin amacı tümörü ve eğer varsa metastazları küçültmek, hatta yok etmek böylece yapılacak cerrahi girişimin daha organ koruyucu ve etkin olmasını sağlamaktır. Ayrıca bu kemoterapi ile mıkrometastazlar ile savaşılarak tümörün daha fazla yayılması da önlenir.

Olabildiğince çok tümör hücresini ortadan kaldırabilmek için ostesarkomlarda etkili olduğu kanıtlanan hücre büyümesini engelleyen ilaçlardan oluşan (sitostaik) bir kombinasyon tedavisi uygulanır. Örneğin bu ilaçlar metotreksat, adriamisin (doksorubisin) ve sisplatindir (baş harflerinden oluşan kısaltma MAP tedavisi).

Bu sitostatik [sitostatikler***‎] ilaçlar bir kaç günden oluşan kemoterapi kürleri halinde uygulanır ve bu süreçte hasta hastanede tedavi görür. Tedavi kürleri arasındaki zamanlarda yatış gerektirecek yan etkiler ortaya çıkmazsa hasta presnip olarak taburcu olabilir.

Operasyon (cerrahi girişim)

Kemoterapiyi takiben olabildiğince kısa sürede tam bir cerrahi girişim yapılır. Sağkalım şansını arttırmak için metastazlar da ameliyat edilmelidir. Son yıllarda gelişen cerrrahi teknikler sayesinde organ, eklem koruycu cerrahiler mümkün olmakta ve amputasyona gerek kalmamaktadır.

Ameliyattan sonra patolog tümörün kemoterapiye ne kadar yanıt verdiğini değerlendirir. Bunun için geriye kalan halen canlı olan tümör hücrelerinin yüzdesine bakılır. Eğer çıkarılan tümörde %10 dan daha az canlı tümör hücresi tespit edilirse, tedavi yanıtının iyi olduğu söylenir. Yaklaşık hastaların yarısında bu durum söz konusudur. Eğer tümör ve/veya metastazlar tam olarak çıkarılamazsa tümör bölgesi ışınlanır.

Cerrahi girişim sonrası kemoterapi

Postoperatif kemoterapi (cerrahi sonrası kemoterapi) yukarıda adı geçen ilaçlarla (metotreksat, adriamisin ce sisplatin-MAP) 18 hafta boyunca devam eder.

Hastalığın tekrar etmesi durumunda uygulanack tedavi

Hastalığı tekrar eden hastalarda (residif) tam bir iyileşmeinin hedeflenebilmesi için tüm tümörlü dokuların cerrahi olarak çıkarılması hedeflenir.

Özellikle ilk tanıdan sonra geç bir zamanda ortaya çıkan (ilk tedaviden 2-3 yıl sonra) tek tük akciğer metastazlarında bazen tek başına cerrahi girişim ile metastazların çıkarılması hastalığı uzun dönem kontrol altında tutabilir. Diğer durumlarda mutlaka yeni bir kemoterapi kürü gereklidir.

Bu amaçla örneğin karboplatin, etoposid veya ifosfamid kullanılabilir. Sadece palyasyon yapılacak hastalarda (sağ kalımı uzatmak) ışın tedavisi de gündeme gelebilir. Genel olarak hastalığı tekrar eden (nüks eden hastalarda) prognoz iyi değildir.

Terapi iyileştirme çalışmaları/ register

Dünyadaki bir çok büyük tedavi merkezinde osteosarkomlu çocuk ve gençler standartize edilmiş tedavi protokolleri ile tedavi edilir. Tüm bu protokollerin amacı hastaların uzun dönem sağkalım şanslarını arttırmak ve aynı zamanda tedaviye bağlı geç yan etkileri de olabildiğince en aza indirmektir. Böyle tedavi protokollerinden oluşan tedaviler genellikle tedavi iyileştirme araştırmaları çerçevesinde uygulanır.

Almanya’da haziran 2011 yılına kdar EURAMOS 1 isimli tedavi iyleştirme prtokolü hasta kabul etmekteydi. Euramos 1 çalışması kooperatif Osteosarkom çalışma grubu (COSS) ve alman çocuk hematoloji onkoloji derneği (GPOH) ve dünyadaki başka çalışma grupları ile koordinasyon içinde uygulanmaktaydı. Almanya’da bir çok tedavi merkezinin yanında, avrupa çapında bir çok merkez ve kuzey amerikadaki bir çok merkez bu çalışmada yer almaktaydı.

EURAMOS araştırmasına artık yeni hasta alınmama tarihinden itibaren, müteakip yeni bir araştırma başlatılana kadar, hastaların tümü COSS Register diye adlandırılan bir veri bankasında kaydedilmektedir. Araştırmanın Almanya merkezi, Stuttgart kentindeki Olgahospital çocuk ve gençlik hastalıkları kliniğinde bulunmaktadır (araştırma başkanı: Prof. Dr. med. Stefan Bielack).

Veri tabanının özellikleri: tanı sırasında yeni hasta alımı olan güncel bir çalışma yoksa veya hastalar herhangi bir çalışmaya kabul edilme şartlarını yerine gtiremiyorsa, bu hastalar veri tabanı (register) olarak adlandırılan bir sisteme kayıt edilirler. Bunun amacı hastaların tedavisini bilimsel olarak takip edebilmektir. En uygun tedavinin uygulanabilmesi için çalışma ekibi detaylı önerilerde bulunarak tedaviyi sürdüren doktorların o hasta için en uygun tedaviyi seçmelerinde tavsiyelerde bulunur.

Tedavi başarısı (prognoz)

Osteosarkomlu çocuk ve gençlerde sağkalım çeşitli faktörlere bağlıdır. Tümörüm cinsi ve bulunduğu yer, tanı anında yayılım derecesi, cerrahi öncesi uygulanan kemoterapiye verilen yanıt ve cerrrahi girişimin etkinliği en öenmli faktörlerdir.

Yüksek habeset içeren osteaosarkomlu hastaların sağkalımı tedavi iyileştirme çalışmaları çerçevesinde geliştirilen ilerlemelere bağlı olarak anlamlı bir şekilde düzelmiştir.

Çeşitli tedavi yöntemlerinin kombine edilmesi ile ve özellikle yoğun standardize edilmiş kombinasyon kemoterapileri sonucunda hastaların sağkalımları %60’ları geçmiştir. Uzun süreli sağ kalımın ön şartı tümörün tamamımın çıkarılabilmiş olması ve tümörüm kemoterapi cevabının iyi olmasıdır.

En iyi sağkalım metastaz yapmamış kol ve bacak kökenli osteosarkom hastalarındadır: bu hastalarda hastalıksız sağkalım %70’leri bulabilmektedir. Bu durumda tümörün kemoterapiye verdiği yanıt çok büyük önem taşımaktadır. Kemoterapi yanıtı iyi olan hastalar (yani tümör kitlesinde %10’dan dahaaz canlı tümör hücresi olan hastalar) olmayanlara göre çok daha iyi bir sağkalım şansına sahiptirler. Tedavi yanıtı iyi olmayan hastaların hastalığının tekrar etme riski yüksektir; bu durumda olan hastalarda nüks olmadan yaşam (hastalığın yeniden geri gelmemesi) şansı %50’den azdır.

Gövde kaynaklı tümörlerde veya çok büyük tümörlerde sağkalım; ekstremitelerde görülen ve boyutu küçük tümörlere göre çok daha kötüdür. Eğer metastazlar var ise bu metastazların yeri ve cerrahi olarak çıkarılabilirliği çok önemlidir. Tek ve cerrahi olarak çıkarılabilen akciğer metastazı olan hastalarda sağkalım kemik metastazı veya multilokuler osteosarkomu olan hastalara göre daha iyidir.

Uyarı: Yukarıda sözü edilen iyileşme oranları istatistiksel verilerdir. Yalnızca tüm osteosarkom hastaları için önemli ve gerçeğe uygun bir ifade oluşturmaktadır. Bir hastanın iyileşeceği veya iyileşmeyeceği konusunda istatistiğe dayanarak birşey söylemek mümkün değildir. İyileşme sözcüğü burada özellikle “tümörden arındırma” şeklinde anlaşılmalıdır. Zira bugün mevcut terapi metodları uzun süreli olarak tümörsüz olmayı mümkün kılabilse de, çoğu hallerde bunun istenmeyen yan etkileri ve geç hasarları ortaya çıkabildiğinden, yoğun bir rehabilitasyon ve uzun süreli ortopedik bakım uygulamasını gerekli kılmaktadır.

Kaynakça

  1. Kaatsch P, Grabow D, Spix C: German Childhood Cancer Registry - Jahresbericht / Annual Report 2016 (1980-2015). Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik (IMBEI), Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz 2016 [URI: http://www.kinderkrebsregister.de/ typo3temp/ secure_downloads/ 22605/ 0/ 17aa97a18ea4a834424f1eb1a46e6ada9829b582/ jb2016_s.pdf]
  2. Marina N, Smeland S, Bielack S, Bernstein M, Jovic G, Krailo M, Hook J, Arndt C, van den Berg H, Brennan B, Brichard B, Brown K, Butterfass-Bahloul T, Calaminus G, Daldrup-Link H, Erksson M, Gebhardt M, Gelderblom H, Gerss J, Goldsby R, Goorin A, Gorlick R, Grier H, Hale J, Hall K, Hardes J, Hawkins D, Helmke K, Hogendoorn P, Isakoff M, Janeway K, Jürgens H, Kager L, Kühne T, Lau C, Leavey P, Lessnick S, Mascarenhas L, Meyers P, Mottl H, Nathrath M, Papai Z, Randall R, Reichardt P, Renard M, Safwat A, Schwartz C, Stevens M, Strauss S, Teot L, Werner M, Sydes M, Whelan J: Comparison of MAPIE versus MAP in patients with a poor response to preoperative chemotherapy for newly diagnosed high-grade osteosarcoma (EURAMOS-1): an open-label, international, randomised controlled trial . Lancet Oncol 2016, 17: 1396 [PMID: 27569442]
  3. Bielack SS, Smeland S, Whelan JS, Marina N, Jovic G, Hook JM, Krailo MD, Gebhardt M, Pápai Z, Meyer J, Nadel H, Randall RL, Deffenbaugh C, Nagarajan R, Brennan B, Letson GD, Teot LA, Goorin A, Baumhoer D, Kager L, Werner M, Lau CC, Sundby Hall K, Gelderblom H, Meyers P, Gorlick R, Windhager R, Helmke K, Eriksson M, Hoogerbrugge PM, Schomberg P, Tunn PU, Kühne T, Jürgens H, van den Berg H, Böhling T, Picton S, Renard M, Reichardt P, Gerss J, Butterfass-Bahloul T, Morris C, Hogendoorn PC, Seddon B, Calaminus G, Michelagnoli M, Dhooge C, Sydes MR, Bernstein M, EURAMOS-1 investigators: Methotrexate, Doxorubicin, and Cisplatin (MAP) Plus Maintenance Pegylated Interferon Alfa-2b Versus MAP Alone in Patients With Resectable High-Grade Osteosarcoma and Good Histologic Response to Preoperative MAP: First Results of the EURAMOS-1 Good Response Randomized Controlled Trial. Journal of clinical oncology 2015, 33: 2279 [PMID: 26033801]
  4. Whelan JS, Bielack SS, Marina N, Smeland S, Jovic G, Hook JM, Krailo M, Anninga J, Butterfass-Bahloul T, Böhling T, Calaminus G, Capra M, Deffenbaugh C, Dhooge C, Eriksson M, Flanagan AM, Gelderblom H, Goorin A, Gorlick R, Gosheger G, Grimer RJ, Hall KS, Helmke K, Hogendoorn PC, Jundt G, Kager L, Kuehne T, Lau CC, Letson GD, Meyer J, Meyers PA, Morris C, Mottl H, Nadel H, Nagarajan R, Randall RL, Schomberg P, Schwarz R, Teot LA, Sydes MR, Bernstein M, EURAMOS collaborators: EURAMOS-1, an international randomised study for osteosarcoma: results from pre-randomisation treatment†. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2015, 26: 407 [PMID: 25421877]
  5. Kager L, Bielack S: [Chemotherapeutic concepts for bone sarcomas]. Der Unfallchirurg 2014, 117: 517 [PMID: 24903502]
  6. Bielack S: Osteosarkome. Leitlinie der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie AWMF online, 2010 [URI: http://www.awmf.org/ uploads/ tx_szleitlinien/ 025-005l_S1_Osteosarkome_2011-abgelaufen.pdf]
  7. Bielack S, Carrle D: Diagnostik und multimodales Therapiekonzept des Osteosarkoms. ärztliches journal reise & medizin onkologie, Otto Hoffmanns Verlag GmbH 3/2007, S: 34
  8. Zoubek A, Windhager R, Bielack S: Osteosarkome. in: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer CH, Ritter J (Hrsg.): Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Springer-Verlag 2006, 882 [ISBN: 3540037020
  9. Bielack S, Machatschek J, Flege S, Jürgens H: Delaying surgery with chemotherapy for osteosarcoma of the extremities. Expert Opin Pharmacother 2004, 5: 1243 [PMID: 15163270]
  10. Graf N: Osteosarkome. in: Gutjahr P (Hrsg.): Krebs bei Kindern und Jugendlichen Deutscher Ärzte-Verlag, 5. Aufl. 2004, 473 [ISBN: 3769104285
  11. Lion TH, Kovar H: Tumorgenetik, in Gutjahr P: Krebs bei Kindern und Jugendlichen. Deutscher Ärzte-Verlag Köln 5. Aufl. 2004, 10 [ISBN: 3769104285
  12. Bielack S, Kempf-Bielack B, Delling G, Exner G, Flege S, Helmke K, Kotz R, Salzer-Kuntschik M, Werner M, Winkelmann W, Zoubek A, Jürgens H, Winkler K: Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk. J Clin Oncol 2002, 20: 776 [PMID: 11821461]
  13. Bielack S, Flege S, Kempf-Bielack B: Behandlungskonzept des Osteosarkoms. Onkologe 2000, 6: 747 [DOI: 10.1007/s007610070064]
  14. Bielack S, Kempf-Bielack B, Schwenzer D, Birkfellner T, Delling G, Ewerbeck V, Exner G, Fuchs N, Göbel U, Graf N, Heise U, Helmke K, von Hochstetter A, Jürgens H, Maas R, Munchow N, Salzer-Kuntschik M, Treuner J, Veltmann U, Werner M, Winkelmann W, Zoubek A, Kotz R: Neoadjuvant therapy for localized osteosarcoma of extremities. Results from the Cooperative osteosarcoma study group COSS of 925 patients. Klin Pädiatr 1999, 211: 260 [PMID: 10472560]